Ivosidenib (AG-120) s nivolumabem u mutantních nádorů IDH1

Kritéria pro zařazení:

• Být ≥18 let.
• Mít histopatologickou diagnózu (čerstvý nebo uložený vzorek biopsie nádoru, nejlépe odebraný během posledních 3 let) pokročilého solidního nádoru, pro který není dostupná kurativní léčba, a podstoupili jste odpovídající možnosti standardní péče (podle názoru ošetřujícího zkoušejícího) .

• Mít zdokumentované onemocnění s mutací genu IDH1 (z čerstvé biopsie nádoru nebo nejnovější dostupné nádorové tkáně uložené v banku) na základě sekvenování certifikovaného CLIA (testované varianty mutace R132C/L/G/H/S).

  • U gliomu musí mít 1) onemocnění zvyšující kontrast a 2) stupeň II podle WHO 2016
• Mít skóre ECOG PS 0 nebo 1 (příloha 11.1)
• Mít alespoň jednu hodnotitelnou a měřitelnou lézi, jak je definováno v RECIST v1.1 (solidní nádory) nebo Hodnocení odpovědi v kritériích neuro-onkologie (RANO) (gliom).
• Uzdravili se z toxicit spojených s předchozí protinádorovou terapií na výchozí hodnotu nebo ≤ stupeň 1, pokud nebyli stabilizováni pod lékařským dohledem zkoušejícího.

• Mají adekvátní funkci kostní dřeně, o čemž svědčí:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mm3 nebo 1,5 × 109/l
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dl
  • Krevní destičky ≥ 100 000/mm3 nebo 100 × 109/l

• Mají adekvátní funkci jater, o čemž svědčí:

  • Celkový bilirubin v séru ≤ 2 × horní hranice normálu (ULN), pokud se to neuvažuje v důsledku Gilbertovy choroby
  • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 5 × ULN v přítomnosti jaterních metastáz (nebo primárního jaterního tumoru) NEBO ≤ 2 × ULN u pacientů s gliomem

• Mají přiměřenou funkci ledvin, o čemž svědčí:

  • Sérový kreatinin < 1,5 × ULN NEBO Clearance kreatininu ≥ 50 ml/min na základě odhadu Cockroft-Gaultovy glomerulární filtrace (GFR): (140 – věk) x (hmotnost v kg) x (0,85 u žen)/72 x sérum kreatinin

• Být schopen porozumět a ochoten podepsat formulář informovaného souhlasu (nebo mít právní zastoupení) a dodržovat plánované návštěvy, plány léčby, postupy a laboratorní testy, včetně sériových odběrů periferní krve, biopsií a odběrů moči během studie. Zákonně oprávněný zástupce může souhlasit jménem účastníka, který jinak není schopen poskytnout informovaný souhlas, pokud je přijatelný a schválený IRB/nezávislou etickou komisí (IEC).
• Účastnice s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před prvním podáním studovaného léku, poté každé 4 týdny ± 1 týden, nebo negativní potvrzení od porodníka v případě nejednoznačných výsledků těhotenství v séru. Ženy s reprodukčním potenciálem jsou definovány jako sexuálně zralé ženy, které nepodstoupily hysterektomii, bilaterální ooforektomii nebo okluzi vejcovodů nebo které nebyly přirozeně postmenopauzální (tj. neměly menstruaci) po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. menstruace kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících). Muži s partnerkami, které jsou ženami s reprodukčním potenciálem, musí souhlasit s tím, že oni nebo jejich partnerky budou používat dvě účinné formy antikoncepce (včetně alespoň jedné bariérové ​​formy), když se zapojí do reprodukční sexuální aktivity.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) užívající nivolumab budou poučeny, aby dodržovaly antikoncepci po dobu 5 měsíců po poslední dávce nivolumabu. Muži, kteří dostávají nivolumab a jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou poučeni, aby dodržovali antikoncepci po dobu 7 měsíců po poslední dávce nivolumabu.
• Účinné formy antikoncepce jsou definovány jako hormonální perorální antikoncepce, injekce, náplasti, nitroděložní tělíska, nitroděložní systémy uvolňující hormony, bilaterální podvázání vejcovodů, kondomy se spermicidem nebo sterilizace mužského partnera.

Kritéria vyloučení:

• Předtím jsem obdržel inhibitor IDH.
• Absolvovala předchozí terapii kontrolního bodu (anti-PD1/L1 nebo anti-CTLA4 protilátka)
• Dostali systémovou protinádorovou léčbu nebo zkoumanou látku < 2 týdny před 1. dnem). Kromě toho by se první dávka studijní léčby neměla podat dříve, než uplyne období ≥ 5 poločasů (t1/2) hodnocené látky.
• U pacientů se solidním nádorem: podstoupili radioterapii metastatických míst onemocnění < 2 týdny před 1. dnem a u pacientů s gliomem byli ozařováni během 3 měsíců předtím.
• U pacientů se solidním nádorem podstoupili ozařování jater, chemoembolizaci a radiofrekvenční ablaci < 4 týdny před 1. dnem.
• Účastníci nesmí mít diagnózu imunodeficience nebo dostávají systémovou léčbu steroidy v dávce > 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalentní v době první dávky studijní léčby.
• Účastníci nesmí mít aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Náhradní terapie (např. substituční léčba tyroxinem, inzulinem nebo fyziologickými kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) není považována za formu systémové léčby.
• Účastníci nesmí mít v anamnéze neinfekční pneumonitidu, která vyžadovala léčbu steroidy.
• Účastníci nesmí mít známky intersticiálního plicního onemocnění.
• U pacientů se solidními nádory jsou známy symptomatické mozkové metastázy vyžadující steroidy. Účastníci s dříve diagnostikovanými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud dokončili léčbu a zotavili se z akutních účinků radiační terapie nebo chirurgického zákroku před vstupem do studie, přerušili léčbu těchto metastáz kortikosteroidy po dobu alespoň 1 týdne a mají rentgenologicky stabilní onemocnění po dobu minimálně 1 měsíc před nástupem do studia.
• Mít v anamnéze jinou primární rakovinu, která je aktivní a vyžaduje léčbu, progreduje nebo u které se ošetřující zkoušející domnívá, že hodnocení onemocnění bude nespolehlivé.
• Mějte důkazy o intrakraniálním nebo intratumorálním krvácení buď pomocí MRI nebo počítačové tomografie (CT). Způsobilí jsou účastníci s vyřešenými pooperačními změnami, tečkovaným krvácením nebo hemosiderinem.
• Podstoupil velký chirurgický zákrok do 4 týdnů ode dne 1 nebo se nezotavil z pooperační toxicity.
• Jste těhotná nebo kojíte.
• Užíváte známé silné induktory CYP3A4 nebo citlivé substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem (příloha 0), pokud je nelze před podáním dávky převést na jiné léky v rozmezí ≥5 t1/2.
• Užívají substrátové léky citlivé na P-glykoprotein (P-gp) s úzkým terapeutickým oknem (příloha 0), pokud je nelze převést na jiné léky během ≥ 5 t1/2 před podáním studijní léčby.
• Mít aktivní infekci vyžadující systémovou protiinfekční léčbu nebo s nevysvětlitelnou horečkou > 38,5 °C do 7 dnů ode dne 1 (dle uvážení ošetřujícího zkoušejícího) mohou být zařazeni účastníci s nádorovou horečkou).
• Máte jakoukoli známou přecitlivělost na kteroukoli složku ivosidenibu nebo nivolumabu.
• mít významné aktivní srdeční onemocnění během 6 měsíců před zahájením studijní léčby, včetně městnavého srdečního selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA) (příloha 0); infarkt myokardu; nestabilní angina pectoris; a/nebo mrtvice.
• mít QT interval korigovaný na srdeční frekvenci (pomocí Fridericiina vzorce) (QTcF) (Příloha 0) ≥ 480 ms nebo jiné faktory, které zvyšují riziko prodloužení QT nebo arytmických příhod (např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza dlouhého QT intervalu syndrom). Blokáda raménka a prodloužený interval QTcF jsou povoleny se souhlasem Medical Monitor.
• Užíváte léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval (Příloha 0), pokud je nelze převést na jiné léky během ≥ 5 t1/2 před podáním dávky nebo pokud léky nelze během studie řádně monitorovat. (Pokud ekvivalentní medikace není k dispozici, QTcF by mělo být pečlivě sledováno.)
• Máte známé aktivní infekce hepatitidy B (HBV) nebo hepatitidy C (HCV), známé pozitivní výsledky protilátek proti viru lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění související se syndromem získané imunodeficience (AIDS). Budou povoleni účastníci s trvalou virovou odpovědí na léčbu HCV nebo imunitou vůči předchozí infekci HBV. Účastníci s chronickou HBV, která je adekvátně potlačena podle ústavní praxe, budou povoleni.
• Máte jakýkoli jiný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav, včetně nedávných (do 12 měsíců ode dne 1) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování, nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného přípravku nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku ošetřujícího zkoušejícího by způsobilo, že účastník není vhodný pro vstup do této studie.
• Máte známé aktivní zánětlivé gastrointestinální onemocnění, chronický průjem, předchozí resekci žaludku nebo dysfagii břišního pruhu, syndrom krátkého střeva, gastroparézu nebo jiné stavy, které omezují požití nebo gastrointestinální absorpci léků podávaných perorálně. Gastroezofageální refluxní choroba pod lékařskou léčbou je povolena (za předpokladu, že nedochází k lékové interakci).
• Byly svěřeny instituci příkazem vydaným buď soudními nebo správními orgány.