Ivosidenib (AG-120) mit Nivolumab bei IDH1-Mutantentumoren

Einschlusskriterien:

• ≥ 18 Jahre alt sein.
• Haben Sie eine histopathologische Diagnose (frische oder eingelagerte Tumorbiopsieprobe, vorzugsweise innerhalb der letzten 3 Jahre gesammelt) eines fortgeschrittenen soliden Tumors, für den keine kurative Behandlung verfügbar ist, und haben Sie sich angemessenen Standardbehandlungsbehandlungsoptionen unterzogen (nach Meinung des behandelnden Prüfarztes) .

• Haben Sie eine dokumentierte IDH1-Gen-mutierte Krankheit (aus einer frischen Tumorbiopsie oder dem neuesten verfügbaren Tumorgewebe aus einer Bank), basierend auf CLIA-zertifizierter Sequenzierung (getestete R132C/L/G/H/S-Mutationsvarianten).

  • Für Gliom muss sowohl 1) eine kontrastverstärkende Erkrankung als auch 2) WHO-2016-Grad II vorliegen
• Einen ECOG-PS-Wert von 0 oder 1 haben (Anhang 11.1)
• Mindestens eine auswertbare und messbare Läsion gemäß RECIST v1.1 (solide Tumore) oder Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) Criteria (Gliom) haben.
• Haben sich von Toxizitäten im Zusammenhang mit einer früheren Krebstherapie auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 erholt, es sei denn, sie haben sich unter medizinischer Behandlung pro Prüfarzt stabilisiert.

• Haben Sie eine ausreichende Knochenmarkfunktion, wie belegt durch:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mm3 oder 1,5 × 109/l
  • Hämoglobin ≥ 8 g/dl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/mm3 oder 100 × 109/l

• Haben Sie eine angemessene Leberfunktion, wie belegt durch:

  • Serum-Gesamtbilirubin ≤ 2 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), sofern nicht aufgrund von Gilbert-Krankheit in Betracht gezogen
  • Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 5 × ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen (oder primärem Lebertumor) ODER ≤ 2 × ULN bei Gliompatienten

• Haben Sie eine ausreichende Nierenfunktion, wie nachgewiesen durch:

  • Serum-Kreatinin < 1,5 × ULN ODER Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min basierend auf der Schätzung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) nach Cockroft-Gault: (140 – Alter) x (Gewicht in kg) x (0,85 bei Frauen)/72 x Serum Kreatinin

• In der Lage sein, die Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen (oder eine rechtliche Vertretung zu haben) und geplante Besuche, Behandlungspläne, Verfahren und Labortests, einschließlich serieller peripherer Blutentnahmen, Biopsien und Urinproben, während der Studie einzuhalten. Ein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter kann im Namen eines Teilnehmers einwilligen, der ansonsten nicht in der Lage ist, eine Einverständniserklärung abzugeben, wenn dies für das IRB/das unabhängige Ethikkomitee (IEC) akzeptabel und genehmigt ist.
• Weibliche Teilnehmer mit reproduktivem Potenzial müssen innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben, dann alle 4 Wochen ± 1 Woche, oder eine negative Bestätigung von einem Geburtshelfer im Falle von zweideutigen Serum-Schwangerschaftsergebnissen. Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als geschlechtsreife Frauen, die sich keiner Hysterektomie, bilateralen Ovarektomie oder Tubenverschluss unterzogen haben oder die nicht auf natürliche Weise postmenopausal waren (d. h. die keine Menstruation hatten) für mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate (d. h. nicht hatten Menstruation zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten). Männer mit gebärfähigen Frauen als Partner müssen zustimmen, dass sie oder ihre Partner zwei wirksame Formen der Empfängnisverhütung (einschließlich mindestens einer Barriereform) anwenden, wenn sie sich an reproduktiven sexuellen Aktivitäten beteiligen.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die Nivolumab erhalten, werden angewiesen, die Empfängnisverhütung für einen Zeitraum von 5 Monaten nach der letzten Nivolumab-Dosis einzuhalten. Männer, die Nivolumab erhalten und die mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, sich für einen Zeitraum von 7 Monaten nach der letzten Dosis von Nivolumab an die Empfängnisverhütung zu halten.
• Wirksame Formen der Empfängnisverhütung sind definiert als hormonelle orale Kontrazeptiva, Injektionen, Pflaster, Intrauterinpessare, intrauterine hormonfreisetzende Systeme, bilaterale Tubenligatur, Kondome mit Spermizid oder Sterilisation des männlichen Partners.

Ausschlusskriterien:

• Vorher einen IDH-Hemmer erhalten.
• Erhaltene vorherige Checkpoint-Therapie (Anti-PD1/L1- oder Anti-CTLA4-Antikörper)
• Erhaltene systemische Krebstherapie oder ein Prüfpräparat < 2 Wochen vor Tag 1). Darüber hinaus sollte die erste Dosis des Studienmedikaments nicht verabreicht werden, bevor ein Zeitraum von ≥ 5 Halbwertszeiten (t1/2) des Prüfpräparats verstrichen ist.
• Für Patienten mit soliden Tumoren: < 2 Wochen vor Tag 1 Strahlentherapie an metastasierten Krankheitsherden erhalten und für Gliompatienten, die innerhalb von 3 Monaten vor Tag eine Bestrahlung erhalten haben.
• Patienten mit soliden Tumoren, die sich < 4 Wochen vor Tag 1 einer Leberbestrahlung, Chemoembolisation und Hochfrequenzablation unterzogen haben.
• Die Teilnehmer dürfen keine Diagnose einer Immunschwäche haben oder erhalten eine systemische Steroidtherapie mit einer Dosis von > 10 mg Prednison täglich oder Äquivalent zum Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Die Teilnehmer dürfen keine aktive Autoimmunerkrankung haben, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (dh unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Substitutionstherapie (z. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
• Die Teilnehmer dürfen keine bekannte Vorgeschichte einer nicht infektiösen Pneumonitis haben, die Steroide zur Behandlung erforderte.
• Die Teilnehmer dürfen keine Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung haben.
• Patienten mit soliden Tumoren mit bekannten symptomatischen Hirnmetastasen, die Steroide erfordern. Teilnehmer mit zuvor diagnostizierten Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn sie ihre Behandlung abgeschlossen und sich vor Studieneintritt von den akuten Folgen einer Strahlentherapie oder Operation erholt haben, die Kortikosteroidbehandlung für diese Metastasen für mindestens 1 Woche unterbrochen haben und eine röntgenologisch stabile Erkrankung für at haben mindestens 1 Monat vor Studienbeginn.
• Haben Sie eine Vorgeschichte eines anderen primären Krebses, der aktiv ist und eine Behandlung erfordert, fortschreitet oder für den der behandelnde Prüfarzt glaubt, dass dies die Beurteilung der Krankheit unzuverlässig macht.
• Nachweis einer intrakraniellen oder intratumoralen Blutung entweder durch MRT oder Computertomographie (CT). Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit postoperativen Veränderungen, Punktblutungen oder Hämosiderin.
• Wurde innerhalb von 4 Wochen nach Tag 1 einer größeren Operation unterzogen oder hat sich nicht von postoperativen Toxizitäten erholt.
• Schwanger sind oder stillen.
• Nehmen bekanntermaßen starke CYP3A4-Induktoren oder empfindliche CYP3A4-Substrat-Medikamente mit einem engen therapeutischen Fenster (Anhang 0) ein, es sei denn, sie können innerhalb von ≥ 5 t1/2 vor der Dosierung auf andere Medikamente übertragen werden.
• P-Glykoprotein (P-gp)-Transporter-empfindliche Substratmedikamente mit einem engen therapeutischen Fenster (Anhang 0) einnehmen, es sei denn, sie können innerhalb von ≥ 5 t1/2 vor der Verabreichung der Studienbehandlung auf andere Medikamente übertragen werden.
• Haben Sie eine aktive Infektion, die eine systemische antiinfektiöse Therapie erfordert, oder haben Sie unerklärliches Fieber > 38,5 °C innerhalb von 7 Tagen nach Tag 1 (nach Ermessen des behandelnden Prüfarztes). Teilnehmer mit Tumorfieber können aufgenommen werden).
• Haben Sie eine bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von Ivosidenib oder Nivolumab.
• eine signifikante aktive Herzerkrankung innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung haben, einschließlich dekompensierter Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA) (Anhang 0); Herzinfarkt; instabile Angina pectoris; und/oder Schlaganfall.
• Haben Sie ein herzfrequenzkorrigiertes QT-Intervall (unter Verwendung der Fridericia-Formel) (QTcF) (Anhang 0) ≥ 480 ms oder andere Faktoren, die das Risiko einer QT-Verlängerung oder arrhythmischer Ereignisse erhöhen (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, langes QT-Intervall in der Familienanamnese). Syndrom). Schenkelblock und verlängertes QTcF-Intervall sind mit Genehmigung des medizinischen Monitors zulässig.
• Medikamente einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern (Anhang 0), es sei denn, sie können innerhalb von ≥ 5 t1/2 vor der Dosierung auf andere Medikamente umgestellt werden oder die Medikamente können während der Studie ordnungsgemäß überwacht werden. (Wenn keine gleichwertige Medikation verfügbar ist, sollte QTcF engmaschig überwacht werden.)
• Haben Sie bekannte aktive Hepatitis B (HBV)- oder Hepatitis C (HCV)-Infektionen, bekannte positive Ergebnisse für Antikörper gegen das humane Immunschwächevirus (HIV) oder eine Krankheit im Zusammenhang mit dem erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS). Teilnehmer mit einer anhaltenden viralen Reaktion auf eine HCV-Behandlung oder einer Immunität gegen eine frühere HBV-Infektion sind zugelassen. Teilnehmer mit chronischem HBV, das gemäß der institutionellen Praxis angemessen unterdrückt wird, sind zugelassen.
• Haben Sie eine andere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankung, einschließlich kürzlich aufgetretener (innerhalb von 12 Monaten nach Tag 1) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhalten, oder einer Laboranomalie, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats verbundene Risiko erhöhen oder beeinträchtigen kann Interpretation der Studienergebnisse und würde den Teilnehmer nach Einschätzung des behandelnden Prüfarztes für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen.
• Haben Sie bekannte aktive entzündliche Magen-Darm-Erkrankungen, chronischen Durchfall, frühere Magenresektion oder Lap-Band-Dysphagie, Kurzdarmsyndrom, Gastroparese oder andere Zustände, die die Einnahme oder gastrointestinale Resorption von oral verabreichten Arzneimitteln einschränken. Gastroösophageale Refluxkrankheit unter ärztlicher Behandlung ist erlaubt (unter der Annahme, dass kein Arzneimittelwechselwirkungspotential besteht).
• auf Anordnung einer Justiz- oder Verwaltungsbehörde in eine Anstalt eingewiesen worden sind.