Ivosidenib (AG-120) med Nivolumab i IDH1 mutante tumorer

Inklusionskriterier:

• Være ≥18 år.
• Har en histopatologisk diagnose (frisk eller banket tumorbiopsiprøve, fortrinsvis indsamlet inden for de sidste 3 år) af en fremskreden solid tumor, for hvilken kurativ behandling ikke er tilgængelig og har gennemgået passende standardbehandlingsbehandlingsmuligheder (efter den behandlende investigators mening) .

• Har en dokumenteret IDH1-genmuteret sygdom (fra en frisk tumorbiopsi eller det seneste tilgængelige tumorvæv) baseret på CLIA-certificeret sekventering (testede R132C/L/G/H/S-mutationsvarianter).

  • For gliom skal både have 1) kontrastforstærkende sygdom og 2) WHO 2016 grad II
• Har en ECOG PS-score på 0 eller 1 (bilag 11.1)
• Har mindst én evaluerbar og målbar læsion som defineret af RECIST v1.1 (solid tumors) eller Respons Assessment in Neuro-Oncology (RANO) Criteria (gliom).
• Er kommet sig efter toksicitet forbundet med tidligere anticancerbehandling til baseline eller ≤ grad 1, medmindre stabiliseret under medicinsk behandling pr. investigator.

• Har tilstrækkelig knoglemarvsfunktion, som det fremgår af:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mm3 eller 1,5 × 109/L
  • Hæmoglobin ≥ 8 g/dL
  • Blodplader ≥ 100.000/mm3 eller 100 × 109/L

• Har tilstrækkelig leverfunktion, som det fremgår af:

  • Serum total bilirubin ≤ 2 × øvre normalgrænse (ULN), medmindre det overvejes på grund af Gilberts sygdom
  • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 5 × ULN i nærvær af levermetastaser (eller primær levertumor) ELLER ≤ 2 × ULN hos gliompatienter

• Har tilstrækkelig nyrefunktion som dokumenteret ved:

  • Serumkreatinin < 1,5 × ULN ELLER Kreatininclearance ≥ 50 mL/min baseret på Cockroft-Gaults glomerulære filtrationshastighed (GFR) estimering: (140 - Alder) x (vægt i kg) x (0,85 hvis kvinde)/72 x serum kreatinin

• Være i stand til at forstå og være villig til at underskrive den informerede samtykkeformular (eller have juridisk repræsentation) og til at overholde planlagte besøg, behandlingsplaner, procedurer og laboratorietests, herunder serielle perifere blodprøver, biopsier og urinprøver, under undersøgelsen. En juridisk autoriseret repræsentant kan give samtykke på vegne af en deltager, som ellers ikke er i stand til at give informeret samtykke, hvis det er acceptabelt for og godkendt af IRB/Independent Ethics Committee (IEC).
• Kvindelige deltagere med reproduktionspotentiale skal have negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før den indledende administration af undersøgelseslægemidlet, derefter hver 4. uge ± 1 uge, eller en negativ bekræftelse fra en fødselslæge i tilfælde af tvetydige serumgraviditetsresultater. Kvinder med reproduktionspotentiale defineres som seksuelt modne kvinder, der ikke har gennemgået en hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal okklusion, eller som ikke har været naturligt postmenopausale (dvs. som ikke har haft menstruation) i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. menstruation på et hvilket som helst tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder). Mænd med partnere, der er kvinder med reproduktionspotentiale, skal acceptere, at de eller deres partnere vil bruge to effektive former for prævention (inklusive mindst én barriereform), når de deltager i reproduktiv seksuel aktivitet.
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), der får nivolumab, vil blive instrueret i at følge prævention i en periode på 5 måneder efter den sidste dosis nivolumab. Mænd, der får nivolumab, og som er seksuelt aktive med WOCBP, vil blive instrueret i at følge prævention i en periode på 7 måneder efter den sidste dosis nivolumab.
• Effektive former for prævention er defineret som hormonelle orale præventionsmidler, injicerbare plastre, intrauterine anordninger, intrauterine hormonfrigørende systemer, bilateral tubal ligering, kondomer med sæddræbende middel eller sterilisering af mandlig partner.

Ekskluderingskriterier:

• Modtaget en tidligere IDH-hæmmer.
• Modtaget forudgående kontrolpunktsbehandling (anti-PD1/L1 eller anti-CTLA4 antistof)
• Modtog systemisk anticancerbehandling eller et forsøgsmiddel < 2 uger før dag 1). Derudover bør den første dosis af undersøgelsesbehandling ikke forekomme, før en periode på ≥ 5 halveringstider (t1/2) af forsøgsmidlet er gået.
• For solide tumorpatienter: modtog strålebehandling til metastatiske sygdomssteder < 2 uger før dag 1, og for gliompatienter er blevet bestrålet inden for 3 måneder før.
• For patienter med solide tumorer, har gennemgået leverstråling, kemoembolisering og radiofrekvensablation < 4 uger før dag 1.
• Deltagerne må ikke have en diagnose af immundefekt eller får systemisk steroidbehandling med en dosis på > 10 mg prednison dagligt eller tilsvarende på tidspunktet for første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Deltagerne må ikke have aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologiske kortikosteroider substitutionsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• Deltagerne må ikke have en kendt anamnese med ikke-infektiøs pneumonitis, der krævede steroider til behandling.
• Deltagerne må ikke have tegn på interstitiel lungesygdom.
• For patienter med solide tumorer, har kendte symptomatiske hjernemetastaser, der kræver steroider. Deltagere med tidligere diagnosticerede hjernemetastaser er berettigede, hvis de har afsluttet deres behandling og er kommet sig over de akutte virkninger af strålebehandling eller operation forud for studiestart, har afbrudt kortikosteroidbehandling for disse metastaser i mindst 1 uge og har radiografisk stabil sygdom i kl. mindst 1 måned før studiestart.
• Har en historie med en anden primær cancer, der er aktiv, der kræver behandling, udvikler sig, eller som den behandlende efterforsker mener vil gøre sygdomsvurdering upålidelig.
• Har tegn på intrakraniel eller intratumoral blødning enten ved MR eller computertomografisk (CT) scanning. Deltagere med afhjælpende post-kirurgiske forandringer, punctate blødning eller hæmosiderin er kvalificerede.
• Gennemgået en større operation inden for 4 uger efter dag 1 eller er ikke kommet sig over toksicitet efter operationen.
• Er gravid eller ammer.
• Tager kendte stærke CYP3A4-inducere eller følsomme CYP3A4-substratmedicin med et snævert terapeutisk vindue (bilag 0), medmindre de kan overføres til anden medicin inden for ≥5 t1/2 før dosering.
• Tager P-glycoprotein (P-gp) transporterfølsomme substratmedicin med et snævert terapeutisk vindue (bilag 0), medmindre de kan overføres til andre lægemidler inden for ≥ 5 t1/2 før administration af undersøgelsesbehandling.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk anti-infektionsbehandling eller med uforklarlig feber > 38,5°C inden for 7 dage efter dag 1 (efter den behandlende investigators skøn), kan deltagere med tumorfeber blive indskrevet).
• Har nogen kendt overfølsomhed over for nogen af ​​komponenterne i ivosidenib eller nivolumab.
• Har betydelig aktiv hjertesygdom inden for 6 måneder før start af studiebehandling, inklusive New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt (bilag 0); myokardieinfarkt; ustabil angina; og/eller slagtilfælde.
• Har et hjertefrekvenskorrigeret QT-interval (ved hjælp af Fridericias formel) (QTcF) (bilag 0) ≥ 480 ms eller andre faktorer, der øger risikoen for QT-forlængelse eller arytmiske hændelser (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med langt QT-interval syndrom). Bundle-grenblok og forlænget QTcF-interval er tilladt med godkendelse af den medicinske monitor.
• Tager medicin, der vides at forlænge QT-intervallet (bilag 0), medmindre de kan overføres til anden medicin inden for ≥ 5 t1/2 før dosering, eller medmindre medicinen kan overvåges ordentligt under undersøgelsen. (Hvis tilsvarende medicin ikke er tilgængelig, bør QTcF overvåges nøje.)
• Har kendte aktive hepatitis B (HBV) eller hepatitis C (HCV) infektioner, kendte positive resultater af human immundefekt virus (HIV) antistof eller erhvervet immundefekt syndrom (AIDS) relateret sygdom. Deltagere med et vedvarende viralt respons på HCV-behandling eller immunitet mod tidligere HBV-infektion vil være tilladt. Deltagere med kronisk HBV, der er tilstrækkeligt undertrykt pr. institutionel praksis, vil blive tilladt.
• Har enhver anden akut eller kronisk medicinsk eller psykiatrisk tilstand, inklusive nylig (inden for 12 måneder efter dag 1) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd, eller en laboratorieabnormitet, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesprodukter eller kan interferere med fortolkning af undersøgelsesresultater og, efter den behandlende investigators vurdering, ville gøre deltageren uegnet til at deltage i denne undersøgelse.
• Har kendt aktiv inflammatorisk gastrointestinal sygdom, kronisk diarré, tidligere gastrisk resektion eller lapbåndsdysfagi, short gut syndrome, gastroparese eller andre tilstande, der begrænser indtagelsen eller gastrointestinal absorption af lægemidler administreret oralt. Gastroøsofageal reflukssygdom under medicinsk behandling er tilladt (forudsat at der ikke er potentiale for lægemiddelinteraktion).
• Er blevet forpligtet til en institution ved en kendelse udstedt af enten de retslige eller administrative myndigheder.