Ivosidenib (AG-120) med Nivolumab i IDH1 mutante svulster

Inklusjonskriterier:

• Være ≥18 år.
• Ha en histopatologisk diagnose (fersk eller banket tumorbiopsiprøve, fortrinnsvis tatt i løpet av de siste 3 årene) av en avansert solid svulst som kurativ behandling ikke er tilgjengelig for og har gjennomgått passende behandlingsalternativer for standardbehandling (etter den behandlende etterforskerens mening) .

• Har en dokumentert IDH1-genmutert sykdom (fra en ny tumorbiopsi eller det nyeste tilgjengelige svulstvevet) basert på CLIA-sertifisert sekvensering (R132C/L/G/H/S mutasjonsvarianter testet).

  • For gliom, må ha både 1) kontrastforsterkende sykdom og 2) WHO 2016 grad II
• Ha en ECOG PS-score på 0 eller 1 (vedlegg 11.1)
• Ha minst én evaluerbar og målbar lesjon som definert av RECIST v1.1 (solid tumors) eller Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) Criteria (glioma).
• Har kommet seg etter toksisitet assosiert med tidligere kreftbehandling til baseline eller ≤ grad 1 med mindre stabilisert under medisinsk behandling per utreder.

• Ha tilstrekkelig benmargsfunksjon som dokumentert av:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mm3 eller 1,5 × 109/L
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dL
  • Blodplater ≥ 100 000/mm3 eller 100 × 109/L

• Ha tilstrekkelig leverfunksjon som dokumentert av:

  • Serum totalt bilirubin ≤ 2 × øvre normalgrense (ULN), med mindre det vurderes på grunn av Gilberts sykdom
  • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 5 × ULN i nærvær av levermetastaser (eller primær levertumor) ELLER ≤ 2 × ULN hos gliompasienter

• Ha tilstrekkelig nyrefunksjon som dokumentert av:

  • Serumkreatinin < 1,5 × ULN ELLER Kreatininclearance ≥ 50 mL/min basert på Cockroft-Gault glomerulær filtrasjonshastighet (GFR): (140 - Alder) x (vekt i kg) x (0,85 hvis kvinne)/72 x serum kreatinin

• Kunne forstå og være villig til å signere skjemaet for informert samtykke (eller ha juridisk representasjon) og overholde planlagte besøk, behandlingsplaner, prosedyrer og laboratorietester, inkludert seriell perifer blodprøvetaking, biopsier og urinprøvetaking, under studien. En lovlig autorisert representant kan samtykke på vegne av en deltaker som ellers ikke er i stand til å gi informert samtykke hvis det er akseptabelt for og godkjent av IRB/Independent Ethics Committee (IEC).
• Kvinnelige deltakere med reproduksjonspotensial må ha negativ serumgraviditetstesting innen 72 timer før den første administrasjonen av studiemedikamentet, deretter hver 4. uke ± 1 uke, eller en negativ bekreftelse fra en fødselslege i tilfelle tvetydige serumgraviditetsresultater. Kvinner med reproduktivt potensial er definert som seksuelt modne kvinner som ikke har gjennomgått en hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal okklusjon eller som ikke har vært naturlig postmenopausale (dvs. som ikke har menstruert) i minst 24 måneder på rad (dvs. mens når som helst i de foregående 24 påfølgende månedene). Menn med partnere som er kvinner med reproduksjonspotensial må godta at de eller deres partnere vil bruke to effektive former for prevensjon (inkludert minst én barriereform) når de deltar i reproduktiv seksuell aktivitet.
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) som får nivolumab vil bli instruert om å følge prevensjon i en periode på 5 måneder etter siste dose nivolumab. Menn som får nivolumab og som er seksuelt aktive med WOCBP vil bli bedt om å følge prevensjon i en periode på 7 måneder etter siste dose nivolumab.
• Effektive former for prevensjon er definert som hormonelle orale prevensjonsmidler, injiserbare plaster, intrauterine enheter, intrauterine hormonfrigjørende systemer, bilateral tubal ligering, kondomer med sæddrepende middel eller sterilisering av mannlig partner.

Ekskluderingskriterier:

• Fikk en tidligere IDH-hemmer.
• Fikk tidligere sjekkpunktbehandling (anti-PD1/L1 eller anti-CTLA4 antistoff)
• Mottok systemisk kreftbehandling eller et undersøkelsesmiddel < 2 uker før dag 1). I tillegg bør den første dosen av studiebehandlingen ikke skje før en periode på ≥ 5 halveringstider (t1/2) av undersøkelsesmidlet har gått.
• For pasienter med solide svulster: mottatt strålebehandling til metastaserende sykdomssteder < 2 uker før dag 1 og for gliompasienter har mottatt stråling innen 3 måneder før.
• For pasienter med solide svulster, har gjennomgått leverstråling, kjemoembolisering og radiofrekvensablasjon < 4 uker før dag 1.
• Deltakerne må ikke ha en diagnose av immunsvikt eller får systemisk steroidbehandling med en dose på > 10 mg prednison daglig eller tilsvarende ved første dose av studiebehandlingen.
• Deltakere må ikke ha aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologiske kortikosteroider erstatningsterapi for binyrebark eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling.
• Deltakerne må ikke ha en kjent historie med ikke-infeksiøs pneumonitt som krevde steroider for behandling.
• Deltakere må ikke ha bevis for interstitiell lungesykdom.
• For pasienter med solide svulster, har kjente symptomatiske hjernemetastaser som krever steroider. Deltakere med tidligere diagnostiserte hjernemetastaser er kvalifisert dersom de har fullført behandlingen og har kommet seg etter de akutte effektene av strålebehandling eller kirurgi før studiestart, har avbrutt kortikosteroidbehandling for disse metastasene i minst 1 uke og har radiografisk stabil sykdom i kl. minst 1 måned før studiestart.
• Har en historie med en annen primær kreftsykdom som er aktiv som krever behandling, progredierer eller som den behandlende etterforskeren mener vil gjøre sykdomsvurdering upålitelig.
• Har tegn på intrakraniell eller intratumoral blødning enten ved MR eller computertomografisk (CT) skanning. Deltakere med oppløsning etter kirurgiske forandringer, punctate blødninger eller hemosiderin er kvalifisert.
• Gjennomgikk større operasjoner innen 4 uker etter dag 1 eller har ikke kommet seg etter toksisitet etter operasjonen.
• Er gravid eller ammer.
• Tar kjente sterke CYP3A4-induktorer eller sensitive CYP3A4-substratmedisiner med et smalt terapeutisk vindu (vedlegg 0), med mindre de kan overføres til andre medisiner innen ≥5 t1/2 før dosering.
• Tar P-glykoprotein (P-gp) transportørsensitive substratmedisiner med et smalt terapeutisk vindu (vedlegg 0), med mindre de kan overføres til andre medisiner innen ≥ 5 t1/2 før administrasjon av studiebehandling.
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk anti-infeksjonsbehandling eller med uforklarlig feber > 38,5°C innen 7 dager etter dag 1 (etter den behandlende utrederens skjønn), kan deltakere med tumorfeber bli registrert).
• Har noen kjent overfølsomhet overfor noen av komponentene i ivosidenib eller nivolumab.
• Har betydelig aktiv hjertesykdom innen 6 måneder før start av studiebehandling, inkludert New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt (vedlegg 0); hjerteinfarkt; ustabil angina; og/eller hjerneslag.
• Ha et hjertefrekvenskorrigert QT-intervall (ved hjelp av Fridericias formel) (QTcF) (vedlegg 0) ≥ 480 ms eller andre faktorer som øker risikoen for QT-forlengelse eller arytmiske hendelser (f.eks. hjertesvikt, hypokalemi, familiehistorie med langt QT-intervall syndrom). Buntgrenblokk og forlenget QTcF-intervall er tillatt med godkjenning av den medisinske monitoren.
• Tar medisiner som er kjent for å forlenge QT-intervallet (vedlegg 0), med mindre de kan overføres til andre medisiner innen ≥ 5 t1/2 før dosering eller med mindre medisinene kan overvåkes ordentlig under studien. (Hvis tilsvarende medisiner ikke er tilgjengelig, bør QTcF overvåkes nøye.)
• Har kjente aktive hepatitt B (HBV) eller hepatitt C (HCV) infeksjoner, kjente positive resultater av antistoff mot humant immunsviktvirus (HIV), eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS) relatert sykdom. Deltakere med vedvarende viral respons på HCV-behandling eller immunitet mot tidligere HBV-infeksjon vil bli tillatt. Deltakere med kronisk HBV som er tilstrekkelig undertrykt per institusjonspraksis vil bli tillatt.
• Har en annen akutt eller kronisk medisinsk eller psykiatrisk tilstand, inkludert nylig (innen 12 måneder etter dag 1) eller aktive selvmordstanker eller -adferd, eller en laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrasjon av undersøkelsesprodukter eller kan forstyrre tolkning av studieresultater og, etter den behandlende etterforskers vurdering, ville gjøre deltakeren upassende for å delta i denne studien.
• Har kjent aktiv inflammatorisk gastrointestinal sykdom, kronisk diaré, tidligere gastrisk reseksjon eller lapbåndsdysfagi, korttarmsyndrom, gastroparese eller andre tilstander som begrenser inntak eller gastrointestinal absorpsjon av legemidler administrert oralt. Gastroøsofageal reflukssykdom under medisinsk behandling er tillatt (forutsatt at det ikke er noen medikamentinteraksjonspotensial).
• Har blitt forpliktet til en institusjon ved en ordre gitt enten av rettslige eller administrative myndigheter.