L'essai IPLA-OVCA, Anesthésiques locaux intra-péritonéaux dans le cancer de l'ovaire (IPLA-OVCA)

Le cancer épithélial de l'ovaire (COE) est le terme courant pour désigner le cancer qui provient de la surface de l'ovaire, de la muqueuse de la trompe de Fallope et du péritoine. Il existe différents sous-types histopathologiques, les adénocarcinomes séreux de haut grade étant les plus répandus (70 %), suivis des adénocarcinomes endométrioïdes (10 %), à cellules claires (10 %), séreux de bas grade (5 %) et mucineux (3 %). Le schéma de dissémination se fait principalement par exfoliation précoce ou ensemencement de cellules tumorales dans le péritoine (carcinomatose) et la majorité des femmes ont une maladie à un stade avancé au moment de la présentation, raison pour laquelle le cancer de l'ovaire est la malignité gynécologique avec la mortalité la plus élevée.

Le cancer de l'ovaire touche 295 000 femmes chaque année dans le monde et cause 185 000 décès liés au cancer chaque année . L'incidence la plus élevée est observée en Europe du Nord et en Amérique du Nord et la plus faible en Asie du Sud-Est et dans certaines parties de l'Afrique. Dans les pays nordiques, 2300 femmes sont diagnostiquées chaque année et le nombre correspondant en Suède est de 700. Le cancer de l'ovaire représente 3 % de tous les cancers féminins en Suède et le risque de développer une maladie avant l'âge de 75 ans est de 1,1 %. Une baisse de l'incidence est évidente depuis les années 1970, probablement en raison de l'augmentation de l'utilisation des pilules contraceptives, mais aussi du changement des critères de diagnostic (une biopsie annexielle est aujourd'hui obligatoire pour le diagnostic). L'âge médian au moment du diagnostic est de 63 ans.

Les facteurs de risque comprennent les mutations génétiques, les antécédents familiaux, l'hormonothérapie substitutive et l'endométriose. La grossesse, l'allaitement, les pilules contraceptives, la stérilisation, la salpingectomie, l'hystérectomie et la salpingovariectomie sont tous des facteurs associés à une diminution du risque de développer un COE.

La stadification du cancer de l'ovaire est chirurgicale et selon la Fédération internationale de gynécologie et d'obstétrique (FIGO), dernière révision en 2014 (7). Au stade III et IV, cancer de l'ovaire avancé, la dissémination extra-pelvienne est évidente. Le stade de la maladie est un important facteur pronostique de survie. La survie relative totale à 5 ans en Suède est de 50 % mais varie de 90 % pour le stade I à 20 % pour le stade IV. Cependant, le traitement est également un facteur pronostique important et peut augmenter la survie même à un stade avancé.

Le traitement chirurgical des COE avancés s'accompagne souvent d'une évolution périopératoire inflammatoire et immunodéprimée sévère associée à une morbidité précoce, un retard de rééducation et, parfois, un retard de début de chimiothérapie. Le début précoce de la chimiothérapie a été associé à plusieurs reprises à une amélioration de la survie. Pour cette raison, les facteurs périopératoires tels que le choix de l'anesthésie et de l'analgésie et le remplacement liquidien peuvent être importants.

La tumorigenèse et l'environnement périopératoire La chirurgie, le stress périopératoire et l'anesthésie peuvent tous moduler les mécanismes d'immuno-surveillance et compromettre les défenses de l'hôte qui maintiennent normalement un équilibre entre immunité et tumorigenèse. Il existe de plus en plus de preuves que la chirurgie elle-même peut favoriser la récidive et les métastases du cancer, ce qui dépend en grande partie de la capacité de la tumeur à métastaser, combinée à l'immunité de l'hôte et à la réponse inflammatoire. Les cellules tueuses naturelles (NK) agissent comme une défense primaire contre les métastases cancéreuses périopératoires. Les effets négatifs des anesthésiques et des analgésiques sur l'activité des cellules NK peuvent favoriser les effets pro-inflammatoires et peuvent également activer les voies de survie des cellules cancéreuses. De plus, les concentrations de facteurs anti-angiogéniques liés à la tumeur sont diminuées tandis que les facteurs angiogéniques tels que le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) sont augmentés. Le facteur induisant l'hypoxie (HIF-1) est un facteur transcriptionnel qui joue également un rôle important dans la survie de la tumeur. L'hypoxie dans les tumeurs solides entraîne l'activation de HIF-1, qui à son tour augmente la survie des cellules cancéreuses . De même, l'hyperoxie peut, paradoxalement, conduire à l'activation de HIF-1 et potentiellement aggraver la survie à long terme. Il a été démontré que les anesthésiques par inhalation, mais pas le propofol, affectent le VEGF ainsi que le facteur de croissance transformant bêta (TGF-β) chez les patientes subissant une chirurgie mammaire, ce qui peut affecter la survie à long terme. Le VEGF et le TGF-β jouent un rôle important dans l'établissement de l'approvisionnement en sang tumoral et de la prolifération cellulaire. D'autres facteurs tels que le stress chirurgical, les transfusions sanguines, l'hypothermie, l'hyperglycémie et la douleur postopératoire peuvent également affecter l'immunité et le microenvironnement tumoral.

Rôle des anesthésiques et antalgiques dans les métastases cancéreuses La prévention d'une réponse inflammatoire systémique majeure et la préservation de l'immuno-surveillance en période périopératoire sont fondamentales pour favoriser l'amélioration des résultats postopératoires en chirurgie oncologique. La gravité de la blessure est en corrélation avec l'ampleur de l'inflammation. Des études in vitro ont montré que les anesthésiques locaux amides ont une activité cytotoxique, qui pourrait s'avérer bénéfique pour prévenir la récidive du cancer. Ces effets cytotoxiques potentiels de l'AL peuvent réduire efficacement la morbidité postopératoire et favoriser le début précoce de la chimiothérapie. Les médicaments anesthésiques, en particulier les anesthésiques par inhalation, altèrent de nombreuses fonctions immunitaires, notamment celles des neutrophiles, des macrophages, des cellules dendritiques, des lymphocytes T et des cellules tueuses naturelles (NK). La régulation à la hausse des facteurs inductibles par l'hypoxie (HIF) dans les cellules tumorales par des anesthésiques volatils peut contribuer à la récidive d'une tumeur en stimulant le comportement cytoprotecteur ou pro-tumorigène dans les cellules résiduelles. Cependant, le propofol peut ne pas déprimer la fonction immunitaire et ne régule pas à la hausse la synthèse de HIF. Les analgésiques opioïdes inhibent à la fois la fonction immunitaire cellulaire et humorale, augmentent l'angiogenèse et favorisent la croissance des tumeurs mammaires chez les rongeurs. Les opioïdes interfèrent avec la fonction immunitaire en diminuant l'activité des cellules NK. L'utilisation de l'anesthésie péridurale et de l'analgésie prévient ainsi la réaction de stress à la chirurgie, réduit le besoin d'opiacés et peut prolonger la survie.

Dynamique des fluides et récupération précoce L'optimisation des fluides reste un défi en raison de plusieurs facteurs : les déplacements de fluides préopératoires et l'accumulation de liquide d'ascite, le faible taux d'albumine préopératoire dû à la malnutrition, ainsi que les pertes de liquide et de sang périopératoires. Il a été démontré que l'hypovolémie et l'hypervolémie ont des effets indésirables et peuvent retarder la guérison et le début de la chimiothérapie. Une vaste étude prospective randomisée a conclu que l'hypovolémie pouvait même entraîner une insuffisance rénale.

L'objectif principal de cet essai contrôlé par placebo en double aveugle de phase 3 est d'étudier si les anesthésiques locaux administrés par voie intrapéritonéale en période périopératoire au moment de la chirurgie initiale pour le cancer de l'ovaire avancé réduisent l'intervalle de temps entre la chirurgie et la chimiothérapie adjuvante.

Les objectifs secondaires sont d'étudier la morbidité postopératoire, les complications et la survie à long terme.

L'essai comprend une partie translationnelle avec les objectifs spécifiques suivants :

I. Examiner si le stress péritonéal chirurgical évolue au cours de la chirurgie, tel que mesuré par les cytokines pro-inflammatoires et les biomarqueurs dans le mésothélium, les tissus tumoraux et le sang, couplé à l'analyse de l'ADN tumoral circulant II. Pour tester si des analgésiques anti-inflammatoires administrés par voie intrapéritonéale peuvent réduire l'inflammation (mésothéliale).

III. Utiliser des essais fonctionnels ex vivo pour explorer comment les réponses tissulaires chirurgicales identifiées ci-dessus et les voies induites ou inhibées affectent les fonctions et les propriétés agressives des cellules EOC, y compris l'invasion tumorale et la chimio-résistance.