Die IPLA-OVCA-Studie, intraperitoneale Lokalanästhetika bei Eierstockkrebs (IPLA-OVCA)

Epithelialer Ovarialkrebs (EOC) ist der gebräuchliche Begriff für Krebs, der von der Oberfläche des Eierstocks, der Auskleidung des Eileiters und des Bauchfells ausgeht. Es gibt verschiedene histopathologische Subtypen, wobei hochgradige seröse Adenokarzinome am häufigsten vorkommen (70 %), gefolgt von endometrioiden (10 %), klarzelligen (10 %), niedriggradigen serösen (5 %) und muzinösen Adenokarzinomen (3 %). Das Verbreitungsmuster erfolgt vor allem durch frühe Exfoliation oder Aussaat von Tumorzellen im Peritoneum (Karzinomatose), und die Mehrheit der Frauen befindet sich bei der Präsentation in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium, weshalb Eierstockkrebs die gynäkologische Malignität mit der höchsten Sterblichkeit ist.

Eierstockkrebs betrifft jedes Jahr weltweit 295 000 Frauen und verursacht jährlich 185 000 krebsbedingte Todesfälle . Die höchste Inzidenz wird in Nordeuropa und Nordamerika beobachtet, die niedrigste in Südostasien und Teilen Afrikas. In den nordischen Ländern werden jährlich 2300 Frauen diagnostiziert und die entsprechende Zahl in Schweden beträgt 700. Eierstockkrebs macht 3 % aller Krebserkrankungen bei Frauen in Schweden aus, und das Risiko, vor dem 75. Lebensjahr an einer Erkrankung zu erkranken, liegt bei 1,1 %. Seit den 1970er Jahren ist ein Rückgang der Inzidenz zu beobachten, der höchstwahrscheinlich auf die zunehmende Verwendung von Antibabypillen, aber auch auf geänderte Diagnosekriterien zurückzuführen ist (eine Biopsie der Adnexe ist heute für die Diagnose obligatorisch). Das mittlere Alter bei der Diagnose beträgt 63 Jahre.

Zu den Risikofaktoren gehören genetische Mutationen, Familienanamnese, Hormonersatztherapie und Endometriose. Schwangerschaft, Stillzeit, Antibabypillen, Sterilisation, Salpingektomie, Hysterektomie und Salpingoophorektomie sind Faktoren, die mit einem verringerten Risiko für die Entwicklung einer EOC in Verbindung stehen.

Das Staging von Eierstockkrebs erfolgt chirurgisch und gemäß der International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO), zuletzt überarbeitet im Jahr 2014 (7). Im Stadium III und IV, fortgeschrittenem Eierstockkrebs, ist eine Ausbreitung außerhalb des Beckens offensichtlich. Das Stadium der Erkrankung ist ein starker prognostischer Faktor für das Überleben. Das relative 5-Jahres-Gesamtüberleben in Schweden beträgt 50 %, reicht aber von 90 % für Stadium I bis 20 % für Stadium IV. Die Behandlung ist jedoch auch ein wichtiger prognostischer Faktor und kann das Überleben auch im fortgeschrittenen Stadium verlängern.

Die chirurgische Behandlung von fortgeschrittenem EOC wird oft von einem schweren entzündlichen und immungeschwächten perioperativen Verlauf begleitet, der mit früher Morbidität, verzögerter Rehabilitation und manchmal verzögertem Beginn der Chemotherapie einhergeht. Ein früher Beginn der Chemotherapie wurde wiederholt mit einem verbesserten Überleben in Verbindung gebracht. Aus diesem Grund können perioperative Faktoren wie die Wahl der Anästhesie und Analgesie sowie der Flüssigkeitsersatz wichtig sein.

Tumorentstehung und das perioperative Umfeld Chirurgie, perioperativer Stress und Anästhesie können alle die Immunüberwachungsmechanismen modulieren und die Abwehrkräfte des Wirts beeinträchtigen, die normalerweise ein Gleichgewicht zwischen Immunität und Tumorentstehung aufrechterhalten. Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass die Operation selbst das Wiederauftreten und die Metastasierung von Krebs fördern kann, was weitgehend von der Fähigkeit des Tumors zur Metastasierung in Kombination mit der Immunität und der Entzündungsreaktion des Wirts abhängt. Natürliche Killerzellen (NK) wirken als primäre Abwehr gegen perioperative Krebsmetastasen. Negative Wirkungen von Anästhetika und Analgetika auf die NK-Zellaktivität können entzündungsfördernde Wirkungen fördern und können auch Überlebenswege von Krebszellen aktivieren. Darüber hinaus werden die Konzentrationen tumorbezogener anti-angiogenetischer Faktoren verringert, während angiogene Faktoren wie der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF) erhöht werden. Der Hypoxie-induzierende Faktor (HIF-1) ist ein Transkriptionsfaktor, der ebenfalls eine wichtige Rolle für das Tumorüberleben spielt. Hypoxie in soliden Tumoren führt zur Aktivierung von HIF-1, was wiederum das Überleben von Krebszellen erhöht . In ähnlicher Weise kann Hyperoxie paradoxerweise zu einer Aktivierung von HIF-1 führen und möglicherweise das Langzeitüberleben verschlechtern. Es wurde gezeigt, dass Inhalationsanästhetika, aber nicht Propofol, VEGF sowie den transformierenden Wachstumsfaktor-beta (TGF-β) bei Patientinnen beeinflussen, die sich einer Brustoperation unterziehen, was das Langzeitüberleben beeinträchtigen kann. VEGF und TGF-β spielen eine bedeutende Rolle bei der Etablierung der Tumordurchblutung und Zellproliferation. Andere Faktoren wie chirurgischer Stress, Bluttransfusionen, Hypothermie, Hyperglykämie und postoperative Schmerzen können sich ebenfalls auf die Immunität und die Mikroumgebung des Tumors auswirken.

Rolle von Anästhetika und Analgetika bei Krebsmetastasen Die Verhinderung einer größeren systemischen Entzündungsreaktion und die Aufrechterhaltung der Immunüberwachung in der perioperativen Phase sind grundlegend für die Förderung eines verbesserten postoperativen Ergebnisses bei Krebsoperationen. Die Schwere der Verletzung korreliert mit dem Ausmaß der Entzündung. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Amid-Lokalanästhetika eine zytotoxische Aktivität haben, die sich als vorteilhaft bei der Verhinderung eines Wiederauftretens von Krebs erweisen könnte. Diese potenziellen zytotoxischen Wirkungen von LA können die postoperative Morbidität wirksam reduzieren und einen frühen Beginn der Chemotherapie fördern. Anästhetika, insbesondere Inhalationsanästhetika, beeinträchtigen zahlreiche Immunfunktionen, darunter die von Neutrophilen, Makrophagen, dendritischen Zellen, T-Zellen und natürlichen Killerzellen (NK). Die Hochregulierung von Hypoxie-induzierbaren Faktoren (HIF) in Tumorzellen durch flüchtige Anästhetika kann zum Wiederauftreten eines Tumors beitragen, indem sie zytoprotektives oder pro-tumorigenes Verhalten in verbleibenden Zellen stimuliert. Propofol kann jedoch die Immunfunktion nicht unterdrücken und die Synthese von HIF nicht hochregulieren. Opioid-Analgetika hemmen sowohl die zelluläre als auch die humorale Immunfunktion, erhöhen die Angiogenese und fördern das Wachstum von Brusttumoren bei Nagetieren. Opioide stören die Immunfunktion, indem sie die Aktivität der NK-Zellen unterdrücken. Der Einsatz von Epiduralanästhesie und Analgesie verhindert somit die Stressreaktion auf die Operation, reduziert den Bedarf an Opiaten und kann das Überleben verlängern.

Flüssigkeitsdynamik und frühe Genesung Die Flüssigkeitsoptimierung bleibt aufgrund mehrerer Faktoren eine Herausforderung: präoperative Flüssigkeitsverschiebungen und Ansammlung von Aszitesflüssigkeit, niedriges präoperatives Albumin aufgrund von Unterernährung sowie perioperativer Flüssigkeits- und Blutverlust. Sowohl Hypo- als auch Hypervolämie haben nachweislich Nebenwirkungen und können die Genesung und den Beginn der Chemotherapie verzögern, und eine große prospektive, randomisierte Studie kam zu dem Schluss, dass Hypovolämie sogar zu Niereninsuffizienz führen kann.

Das Hauptziel dieser doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-3-Studie ist die Untersuchung, ob Lokalanästhetika, die intraperitoneal perioperativ zum Zeitpunkt einer Voroperation bei fortgeschrittenem Eierstockkrebs verabreicht werden, das Zeitintervall zwischen Operation und adjuvanter Chemotherapie verkürzen.

Sekundäre Ziele sind die Untersuchung, postoperative Morbidität, Komplikationen und Langzeitüberleben.

Die Studie beinhaltet einen translationalen Teil mit den folgenden spezifischen Zielen:

I. Um zu untersuchen, ob sich im Verlauf der Operation eine chirurgische Peritonealbelastung entwickelt, gemessen durch entzündungsfördernde Zytokine und Biomarker im Mesothel, Tumorgewebe und Blut, gekoppelt mit einer Analyse der zirkulierenden Tumor-DNA II. Um zu testen, ob intraperitoneal verabreichte entzündungshemmende Analgetika die (mesotheliale) Entzündung reduzieren können.

III. Funktionelle Ex-vivo-Assays zu verwenden, um zu untersuchen, wie die oben identifizierten chirurgischen Gewebereaktionen und induzierten oder gehemmten Wege die aggressiven EOC-Zellfunktionen und -eigenschaften, einschließlich Tumorinvasion und Chemoresistenz, beeinflussen.