IPLA-OVCA-tutkimus, intraperitoneaaliset paikallispuudutteet munasarjasyövässä (IPLA-OVCA)

Epiteliaalinen munasarjasyöpä (EOC) on yleinen termi syövälle, joka on peräisin munasarjan pinnasta, munanjohtimien limakalvosta ja vatsakalvosta. On olemassa erilaisia ​​histopatologisia alatyyppejä, joista yleisin on korkea-asteinen seroottinen adenokarsinooma (70 %), jota seuraa endometrioidi (10 %), kirkassoluinen (10 %), matala-asteinen seroosi (5 %) ja limakarsinooma (3 %). leviämismalli johtuu ennen kaikkea varhaisesta kuoriutumisesta tai kasvainsolujen kylvämisestä vatsakalvoon (karsinomatoosi), ja suurimmalla osalla naisista on pitkälle edennyt sairaus esiintyessään, miksi munasarjasyöpä on gynekologinen pahanlaatuinen syöpä, jolla on suurin kuolleisuus.

Munasarjasyöpään sairastuu vuosittain 295 000 naista maailmanlaajuisesti ja se aiheuttaa 185 000 syöpään liittyvää kuolemaa vuosittain. Korkein ilmaantuvuus on Pohjois-Euroopassa ja Pohjois-Amerikassa ja pienin Kaakkois-Aasiassa ja osissa Afrikkaa. Pohjoismaissa diagnosoidaan vuosittain 2 300 naista ja Ruotsissa 700 naista. Munasarjasyöpä muodostaa 3 % kaikista naisten syövistä Ruotsissa ja riski sairastua ennen 75 vuoden ikää on 1,1 %. Ilmaantuvuuden lasku on ollut ilmeistä 1970-luvulta lähtien, mikä johtuu todennäköisesti ehkäisypillereiden käytön lisääntymisestä, mutta myös diagnoosikriteerien muutoksesta (adnexal-biopsia on nykyään pakollinen diagnoosia varten). Diagnoosin mediaani-ikä on 63 vuotta.

Riskitekijöitä ovat muun muassa geneettiset mutaatiot, sukuhistoria, hormonikorvaushoito ja endometrioosi. Raskaus, imetys, ehkäisypillerit, sterilointi, salpingektomia, kohdunpoisto ja salpingooforektomia ovat kaikki tekijöitä, jotka liittyvät EOC:n kehittymisriskin vähenemiseen.

Munasarjasyövän vaiheistus on kirurginen ja Kansainvälisen gynekologian ja synnytyslääkäriliiton (FIGO) mukaan, viimeksi tarkistettu vuonna 2014 (7). Vaiheessa III ja IV, edennyt munasarjasyöpä, leviäminen lantion ulkopuolelle on ilmeistä. Sairauden vaihe on vahva ennustetekijä selviytymiselle. Viiden vuoden suhteellinen kokonaiseloonjäämisaste Ruotsissa on 50 %, mutta vaihtelee 90 %:sta vaiheen I 20 %:iin vaiheessa IV. Hoito on kuitenkin myös tärkeä prognostinen tekijä ja voi lisätä eloonjäämistä jopa pitkälle edenneessä vaiheessa.

Pitkälle edenneen EOC:n kirurgiseen hoitoon liittyy usein vakava tulehduksellinen ja immuunipuutteinen perioperatiivinen kulku, johon liittyy varhainen sairastuvuus, viivästynyt kuntoutus ja joskus viivästynyt kemoterapian aloitus. Kemoterapian varhainen aloitus on toistuvasti yhdistetty parantuneeseen eloonjäämiseen. Tästä syystä perioperatiiviset tekijät, kuten anestesian ja analgesian valinta ja nesteen korvaaminen, voivat olla tärkeitä.

Kasvaimen synty ja perioperatiivinen ympäristö Leikkaus, perioperatiivinen stressi ja anestesia voivat kaikki moduloida immuunivalvontamekanismeja ja vaarantaa isännän suojan, joka normaalisti ylläpitää tasapainoa immuniteetin ja kasvainten muodostumisen välillä. On yhä enemmän todisteita siitä, että leikkaus itsessään voi edistää syövän uusiutumista ja etäpesäkkeitä, mikä riippuu suurelta osin kasvaimen kyvystä muodostaa etäpesäkkeitä yhdistettynä isännän immuniteettiin ja tulehdusvasteeseen. Luonnolliset tappajasolut (NK) toimivat ensisijaisena suojana perioperatiivisia syövän etäpesäkkeitä vastaan. Anestesia- ja kipulääkkeiden negatiiviset vaikutukset NK-solujen aktiivisuuteen voivat edistää tulehdusta edistäviä vaikutuksia ja voivat myös aktivoida syöpäsolujen selviytymisreittejä. Lisäksi kasvaimeen liittyvien antiangiogeenisten tekijöiden pitoisuudet pienenevät, kun taas angiogeeniset tekijät, kuten verisuonten endoteelikasvutekijä (VEGF), lisääntyvät. Hypoksiaa indusoiva tekijä (HIF-1) on transkriptiotekijä, jonka on myös osoitettu olevan tärkeä rooli kasvaimen eloonjäämisessä. Hypoksia kiinteissä kasvaimissa johtaa HIF-1:n aktivoitumiseen, mikä puolestaan ​​lisää syöpäsolujen eloonjäämistä. Vastaavasti hyperoksia voi paradoksaalisesti johtaa HIF-1:n aktivoitumiseen ja mahdollisesti pahentaa pitkän aikavälin eloonjäämistä. Inhaloitavien anestesia-aineiden, mutta ei propofolin, on osoitettu vaikuttavan VEGF:ään sekä muuntavan kasvutekijä-betaa (TGF-β) potilailla, joille tehdään rintaleikkaus, mikä voi vaikuttaa pitkäaikaiseen eloonjäämiseen. VEGF:llä ja TGF-β:lla on merkittävä rooli kasvaimen verenkierron ja solujen lisääntymisen luomisessa. Muut tekijät, kuten kirurginen stressi, verensiirrot, hypotermia, hyperglykemia ja postoperatiivinen kipu, voivat myös vaikuttaa immuniteettiin ja kasvaimen mikroympäristöön.

Anestesia- ja analgeettien rooli syövän etäpesäkkeissä Suuren systeemisen tulehdusvasteen ehkäisy ja immuunivalvonnan säilyttäminen perioperatiivisella jaksolla ovat olennaisia ​​tekijöitä syöpäkirurgian jälkeisen lopputuloksen parantamisessa. Vamman vakavuus korreloi tulehduksen laajuuden kanssa. In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että amidi-paikallispuudutusaineilla on sytotoksista aktiivisuutta, mikä saattaa osoittautua hyödylliseksi syövän uusiutumisen estämisessä. Nämä LA:n mahdolliset sytotoksiset vaikutukset voivat vähentää tehokkaasti postoperatiivista sairastuvuutta ja edistää kemoterapian varhaista aloittamista. Anestesialääkkeet, erityisesti inhalaatioanesteetit, heikentävät monia immuunitoimintoja, mukaan lukien neutrofiilien, makrofagien, dendriittisolujen, T-solujen ja luonnollisten tappajasolujen (NK-solut). Hypoksiaa indusoivien tekijöiden (HIF) säätely kasvainsoluissa haihtuvilla anestesia-aineilla voi edistää kasvaimen uusiutumista stimuloimalla soluja suojaavaa tai tuumoria edistävää käyttäytymistä jäännössoluissa. Propofoli ei kuitenkaan välttämättä heikennä immuunitoimintaa eikä lisää HIF:n synteesiä. Opioidikipulääkkeet estävät sekä solu- että humoraalista immuunitoimintaa, lisäävät angiogeneesiä ja edistävät rintakasvaimen kasvua jyrsijöillä. Opioidit häiritsevät immuunijärjestelmää alentamalla NK - solujen toimintaa . Epiduraalipuudutuksen ja analgesian käyttö estää siten leikkauksen stressivasteen, vähentää opiaattien tarvetta ja saattaa pidentää eloonjäämistä.

Nesteiden dynamiikka ja varhainen palautuminen Nesteen optimointi on edelleen haaste useiden tekijöiden vuoksi: ennen leikkausta tapahtuvat nestesiirtymät ja askitesnesteen kertyminen, alhainen preoperatiivinen albumiini aliravitsemuksesta sekä perioperatiivinen neste- ja verenhukka. Sekä hypo- että hypervolemialla on osoitettu olevan haitallisia vaikutuksia ja ne voivat viivästyttää toipumista ja kemoterapian aloittamista, ja laajassa prospektiivisessa, satunnaistetussa tutkimuksessa todettiin, että hypovolemia voi jopa johtaa munuaisten vajaatoimintaan.

Tämän vaiheen 3 lumekontrolloidun kaksoissokkotutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on tutkia, lyhentääkö edenneen munasarjasyövän varhaisleikkauksen yhteydessä intraperitoneaalisesti perioperatiivisesti annetut paikallispuudutteet leikkauksen ja adjuvanttikemoterapian välistä aikaväliä.

Toissijaisina tavoitteina on tutkia leikkauksen jälkeistä sairastuvuutta, komplikaatioita ja pitkäaikaista eloonjäämistä.

Kokeilu sisältää translaatioosan, jolla on seuraavat erityiset tavoitteet:

I. Tutkia, kehittyykö kirurginen vatsakalvon stressi leikkauksen aikana, mitattuna proinflammatorisilla sytokiineilla ja biomarkkereilla mesoteelissä, kasvainkudoksissa ja veressä, yhdistettynä kiertävän kasvain-DNA:n II analyysiin. Testaa, voivatko intraperitoneaalisesti annettavat tulehduskipulääkkeet vähentää (mesoteeli)tulehdusta.

III. Käyttää toiminnallisia ex vivo -määrityksiä sen selvittämiseksi, kuinka edellä tunnistetut kirurgiset kudosvasteet ja indusoidut tai inhiboituneet reitit vaikuttavat aggressiivisiin EOC-solujen toimintoihin ja ominaisuuksiin, mukaan lukien tuumoriinvaasio ja kemoresistenssi.