Az IPLA-OVCA vizsgálat, intraperitoneális helyi érzéstelenítők petefészekrákban (IPLA-OVCA)

Az epiteliális petefészekrák (EOC) a rák általános elnevezése, amely a petefészek felszínéről, a petevezeték bélését és a peritoneumból származik. Különböző kórszövettani altípusok léteznek, amelyekben a legelterjedtebb a magas fokú savós adenokarcinóma (70%), ezt követik az endometrioid (10%), a tiszta sejtes (10%), az alacsony fokú savós (5%) és a mucinosus adenokarcinómák (3%). A disszeminációs mintázat elsősorban a korai hámláson vagy a tumorsejtek hashártyába történő beültetésén (carcinomatosis) keresztül valósul meg, és a nők többsége már előrehaladott stádiumú betegségben szenved, ezért a petefészekrák a legmagasabb mortalitású nőgyógyászati ​​daganat.

A petefészekrák világszerte évente 295 000 nőt érint, és évente 185 000 rákkal összefüggő halálesetet okoz. A legmagasabb előfordulási gyakoriság Észak-Európában és Észak-Amerikában, a legalacsonyabb Délkelet-Ázsiában és Afrika egyes részein. Az északi országokban évente 2300 nőt diagnosztizálnak, Svédországban ez a szám 700. A petefészekrák az összes női rák 3%-át teszi ki Svédországban, és a 75 éves kor előtti betegségek kialakulásának kockázata 1,1%. Az incidencia csökkenése nyilvánvaló az 1970-es évek óta, valószínűleg a fogamzásgátló tabletták használatának növekedése miatt, de a diagnózis kritériumainak megváltozása miatt is (ma a mellékvesék biopsziája kötelező a diagnózishoz). A diagnózis felállításának átlagéletkora 63 év.

A kockázati tényezők közé tartoznak a genetikai mutációk, a családi anamnézis, a hormonpótló terápia és az endometriózis. A terhesség, a szoptatás, a fogamzásgátló tabletták, a sterilizálás, a salpingectomia, a méheltávolítás és a salpingoophorectomia mind olyan tényezők, amelyek az EOC kialakulásának kockázatának csökkenéséhez kapcsolódnak.

A petefészekrák stádiumba állítása sebészeti, és a Nemzetközi Nőgyógyászati ​​és Szülészeti Szövetség (FIGO) szerint, amelyet legutóbb 2014-ben módosítottak (7). A III. és IV. stádiumban, az előrehaladott petefészekrákban a kismedencei kiterjedés nyilvánvaló. A betegség stádiuma a túlélés erős prognosztikai tényezője. A teljes 5 éves relatív túlélés Svédországban 50%, de az I. stádium 90%-ától a IV. szakasz 20%-áig terjed. A kezelés azonban fontos prognosztikai tényező is, és még előrehaladott stádiumban is növelheti a túlélést.

Az előrehaladott EOC sebészeti kezelését gyakran súlyos gyulladásos és immunhiányos perioperatív lefolyás kíséri, amely korai morbiditással, késleltetett rehabilitációval és néha a kemoterápia késleltetett megkezdésével jár. A kemoterápia korai megkezdését többször is összefüggésbe hozták a túlélés javulásával. Emiatt fontosak lehetnek a perioperatív tényezők, mint például az érzéstelenítés és fájdalomcsillapítás kiválasztása, valamint a folyadékpótlás.

Tumorigenezis és a perioperatív környezet A sebészet, a perioperatív stressz és az érzéstelenítés mind modulálhatják az immunrendszer felügyeleti mechanizmusait, és veszélyeztethetik a gazdaszervezet védekezőképességét, amely általában fenntartja az egyensúlyt az immunitás és a daganatképződés között. Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy maga a műtét elősegítheti a rák kiújulását és metasztázisát, ami nagymértékben függ a daganat áttétképző képességétől, valamint a gazdaszervezet immunitásával és gyulladásos válaszreakciójával. A természetes gyilkos (NK) sejtek elsődleges védelmet nyújtanak a perioperatív rákáttétek ellen. Az érzéstelenítők és fájdalomcsillapítók negatív hatásai az NK-sejtek aktivitására elősegíthetik a gyulladást elősegítő hatásokat, és aktiválhatják a rákos sejtek túlélési útvonalait. Ezenkívül a tumorral összefüggő antiangiogén faktorok koncentrációja csökken, míg az angiogén faktorok, például a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) szintje nő. A hipoxiát indukáló faktor (HIF-1) egy transzkripciós faktor, amelyről kimutatták, hogy a tumor túlélésében is fontos szerepet játszik. A szilárd daganatokban a hipoxia a HIF-1 aktiválásához vezet, ami viszont növeli a rákos sejtek túlélését. Hasonlóképpen, a hiperoxia paradox módon a HIF-1 aktiválásához vezethet, és potenciálisan ronthatja a hosszú távú túlélést. Kimutatták, hogy az inhalációs érzéstelenítők, de a propofol nem, befolyásolják a VEGF-et, valamint a növekedési faktor-béta-t (TGF-β) emlőműtéten átesett betegeknél, ami befolyásolhatja a hosszú távú túlélést. A VEGF és a TGF-β jelentős szerepet játszik a tumor vérellátásának és sejtproliferációjának kialakításában. Más tényezők, mint például a műtéti stressz, a vérátömlesztés, a hipotermia, a hiperglikémia és a posztoperatív fájdalom szintén befolyásolhatják az immunitást és a tumor mikrokörnyezetét.

Anesztetikumok és fájdalomcsillapítók szerepe a rák áttétekben A nagy szisztémás gyulladásos válasz megelőzése és a perioperatív időszakban az immunrendszer felügyeletének megőrzése alapvető fontosságú a rákműtétek posztoperatív kimenetelének javításában. A sérülés súlyossága korrelál a gyulladás mértékével. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az amid helyi érzéstelenítők citotoxikus hatással rendelkeznek, ami előnyösnek bizonyulhat a rák kiújulásának megelőzésében. Az LA ezen potenciális citotoxikus hatásai hatékonyan csökkenthetik a posztoperatív morbiditást és elősegíthetik a kemoterápia korai megkezdését. Az érzéstelenítő szerek, különösen az inhalációs érzéstelenítők, számos immunfunkciót károsítanak, beleértve a neutrofilek, makrofágok, dendritikus sejtek, T-sejtek és természetes gyilkos (NK) sejtek működését. A hipoxia-indukálható faktorok (HIF) felszabályozása a tumorsejtekben illékony érzéstelenítőkkel hozzájárulhat a daganat kiújulásához azáltal, hogy stimulálja a citoprotektív vagy pro-tumorigén viselkedést a maradék sejtekben. Előfordulhat azonban, hogy a propofol nem csökkenti az immunfunkciót, és nem szabályozza fel a HIF szintézisét. Az opioid fájdalomcsillapítók gátolják mind a sejtes, mind a humorális immunfunkciót, fokozzák az angiogenezist, és elősegítik az emlődaganat növekedését rágcsálókban. Az opioidok gátolják az immunrendszer működését azáltal, hogy csökkentik az NK-sejtek aktivitását. Az epidurális érzéstelenítés és fájdalomcsillapítás így megakadályozza a műtétre adott stresszválaszt, csökkenti az ópiátok iránti igényt és meghosszabbíthatja a túlélést.

Folyadékdinamika és korai felépülés A folyadékok optimalizálása továbbra is kihívást jelent számos tényező miatt: a műtét előtti folyadékeltolódások és az asciticus folyadék felhalmozódása, az alultápláltságból származó alacsony preoperatív albumin, valamint a perioperatív folyadék- és vérveszteség. Mind a hipo-, mind a hipervolémiáról kimutatták, hogy káros hatásai vannak, és késleltethetik a felépülést és a kemoterápia megkezdését, és egy nagy prospektív, randomizált vizsgálat arra a következtetésre jutott, hogy a hypovolemia akár veseelégtelenséghez is vezethet.

Ennek a 3. fázisú, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatnak az elsődleges célja annak vizsgálata, hogy az előrehaladott petefészekrák előzetes műtéte során intraperitoneálisan, perioperatívan adott helyi érzéstelenítők csökkentik-e a műtét és az adjuváns kemoterápia közötti időintervallumot.

Másodlagos célok a posztoperatív morbiditás, a szövődmények és a hosszú távú túlélés vizsgálata.

A próba fordítási részt foglal magában a következő konkrét célokkal:

I. Megvizsgálni, hogy a sebészi peritoneális stressz kialakul-e a műtét során, a mesotheliumban, a tumorszövetekben és a vérben lévő gyulladást elősegítő citokinek és biomarkerek mérésével, a keringő tumor DNS elemzésével összefüggésben II. Annak tesztelésére, hogy az intraperitoneálisan beadott gyulladáscsökkentő fájdalomcsillapítók csökkenthetik-e a (mesotheliális) gyulladást.

III. Funkcionális ex vivo vizsgálatok alkalmazása annak feltárására, hogy a fent azonosított sebészeti szöveti válaszok és indukált vagy gátolt útvonalak hogyan befolyásolják az agresszív EOC sejtek funkcióit és tulajdonságait, beleértve a tumor inváziót és a kemorezisztenciát.