Studie IPLA-OVCA, intraperitoneální lokální anestetika u rakoviny vaječníků (IPLA-OVCA)

Epiteliální rakovina vaječníků (EOC) je obecný termín pro rakovinu, která pochází z povrchu vaječníku, výstelky vejcovodu a pobřišnice. Existují různé histopatologické podtypy, přičemž nejrozšířenější jsou serózní adenokarcinomy vysokého stupně (70 %), po nich následují endometrioidní (10 %), světlobuněčné (10 %), serózní (5 %) a mucinózní adenokarcinomy (3 %). Vzorec šíření je především prostřednictvím časné exfoliace nebo výsevu nádorových buněk v pobřišnici (karcinomatóza) a většina žen má pokročilé stádium onemocnění při prezentaci, proč je rakovina vaječníků gynekologickým maligním onemocněním s nejvyšší mortalitou.

Rakovina vaječníků postihne každý rok na celém světě 295 000 žen a ročně způsobí 185 000 úmrtí souvisejících s rakovinou. Nejvyšší výskyt je pozorován v severní Evropě a Severní Americe a nejnižší v jihovýchodní Asii a částech Afriky. V severských zemích je ročně diagnostikováno 2300 žen a odpovídající počet ve Švédsku je 700. Rakovina vaječníků představuje 3 % všech rakovin u žen ve Švédsku a riziko rozvoje onemocnění před dosažením věku 75 let je 1,1 %. Pokles incidence je patrný od 70. let 20. století s největší pravděpodobností v důsledku nárůstu užívání antikoncepčních pilulek, ale také změnou kritérií pro diagnostiku (dnes je pro diagnózu povinná adnexální biopsie). Střední věk v době diagnózy je 63 let.

Mezi rizikové faktory patří genetické mutace, rodinná anamnéza, hormonální substituční terapie a endometrióza. Těhotenství, kojení, antikoncepční pilulky, sterilizace, salpingektomie, hysterektomie a salpingooforektomie jsou všechny faktory spojené se sníženým rizikem rozvoje EOC.

Staging rakoviny vaječníků je chirurgický a podle Mezinárodní federace gynekologie a porodnictví (FIGO), poslední revize v roce 2014 (7). Ve stadiu III a IV, pokročilého karcinomu vaječníků, je evidentní mimopánevní diseminace. Stádium onemocnění je silným prognostickým faktorem pro přežití. Celkové 5leté relativní přežití ve Švédsku je 50 %, ale pohybuje se od 90 % pro stadium I do 20 % pro stadium IV. Léčba je však také důležitým prognostickým faktorem a může zvýšit přežití i v pokročilém stádiu.

Chirurgická léčba pokročilé EOC je často doprovázena těžkým zánětlivým a imunokompromitovaným perioperačním průběhem spojeným s časnou morbiditou, opožděnou rehabilitací a někdy i opožděným začátkem chemoterapie. Časné zahájení chemoterapie bylo opakovaně spojováno se zlepšením přežití. Z tohoto důvodu mohou být důležité perioperační faktory, jako je volba anestezie a analgezie a náhrada tekutin.

Tumorigeneze a perioperační prostředí Chirurgie, perioperační stres a anestezie mohou modulovat mechanismy imunitního dozoru a kompromitovat obranu hostitele, která normálně udržuje rovnováhu mezi imunitou a tumorigenezí. Přibývá důkazů, že samotná operace může podporovat recidivu a metastázy rakoviny, což do značné míry závisí na schopnosti nádoru metastázovat v kombinaci s imunitou hostitele a zánětlivou odpovědí. Buňky přirozeného zabijáka (NK) fungují jako primární obrana proti perioperačním metastázám rakoviny. Negativní účinky anestetik a analgetik na aktivitu NK buněk mohou podporovat prozánětlivé účinky a mohou také aktivovat dráhy přežití rakovinných buněk. Kromě toho jsou koncentrace antiangiogenních faktorů souvisejících s nádorem sníženy, zatímco angiogenní faktory, jako je vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), jsou zvýšeny. Faktor indukující hypoxii (HIF-1) je transkripční faktor, u kterého bylo také prokázáno, že hraje důležitou roli pro přežití nádoru. Hypoxie u pevných nádorů vede k aktivaci HIF-1, což zase zvyšuje přežití rakovinných buněk. Podobně hyperoxie může paradoxně vést k aktivaci HIF-1 a potenciálně zhoršit dlouhodobé přežití. Bylo prokázáno, že inhalační anestetika, ale nikoli propofol, ovlivňují VEGF a také transformující růstový faktor beta (TGF-β) u pacientek podstupujících operaci prsu, která může ovlivnit dlouhodobé přežití. VEGF a TGF-β hrají významnou roli při vytváření krevního zásobení nádoru a buněčné proliferace. Imunitu a mikroprostředí nádoru mohou ovlivnit i další faktory, jako je chirurgický stres, krevní transfuze, hypotermie, hyperglykémie a pooperační bolest.

Úloha anestetik a analgetik v rakovinných metastázách Prevence velké systémové zánětlivé reakce a zachování imunitního dozoru v perioperačním období jsou zásadní pro zlepšení pooperačních výsledků v chirurgii rakoviny. Závažnost poranění koreluje s velikostí zánětu. Studie in vitro ukázaly, že amidová lokální anestetika mají cytotoxickou aktivitu, která by se mohla ukázat jako prospěšná při prevenci recidivy rakoviny. Tyto potenciální cytotoxické účinky LA mohou účinně snižovat pooperační morbiditu a podporovat časné zahájení chemoterapie. Anestetika, konkrétně inhalační anestetika, narušují četné imunitní funkce, včetně funkcí neutrofilů, makrofágů, dendritických buněk, T-buněk a přirozených zabíječů (NK) buněk. Upregulace hypoxií indukovatelných faktorů (HIF) v nádorových buňkách těkavými anestetiky může přispět k recidivě nádoru stimulací cytoprotektivního nebo protumorogenního chování v reziduálních buňkách. Propofol však nemusí potlačovat imunitní funkci a nezvyšuje syntézu HIF. Opioidní analgetika inhibují buněčnou i humorální imunitní funkci, zvyšují angiogenezi a podporují růst nádoru prsu u hlodavců. Opioidy interferují s imunitní funkcí potlačením aktivity NK buněk. Použití epidurální anestezie a analgezie tak zabraňuje stresové reakci na operaci, snižuje potřebu opiátů a může prodloužit přežití.

Dynamika tekutin a brzké zotavení Optimalizace tekutin zůstává výzvou kvůli několika faktorům: předoperační posuny tekutin a akumulace ascitické tekutiny, nízký předoperační albumin z podvýživy, stejně jako perioperační ztráta tekutin a krve. Bylo prokázáno, že hypovolemie i hypervolemie mají nežádoucí účinky a mohou oddálit zotavení a zahájení chemoterapie a velká prospektivní randomizovaná studie dospěla k závěru, že hypovolemie může dokonce vést k renální insuficienci.

Primárním cílem této dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fáze 3 je zjistit, zda lokální anestetika podávaná intraperitoneálně peroperačně v době předoperační operace pokročilého ovariálního karcinomu zkracují časový interval mezi operací a adjuvantní chemoterapií.

Sekundárními cíli je vyšetřit pooperační morbiditu, komplikace a dlouhodobé přežití.

Zkouška zahrnuje překladovou část s následujícími konkrétními cíli:

I. Zjistit, zda se v průběhu operace vyvíjí chirurgický peritoneální stres, měřeno prozánětlivými cytokiny a biomarkery v mezotelu, nádorových tkáních a krvi, ve spojení s analýzou cirkulující nádorové DNA II. Test, zda intraperitoneálně podávaná protizánětlivá analgetika mohou snížit (mezoteliální) zánět.

III. Použití funkčních ex vivo testů pro zkoumání toho, jak výše identifikované chirurgické tkáňové reakce a indukované nebo inhibované dráhy ovlivňují agresivní EOC buněčné funkce a vlastnosti včetně invaze nádoru a chemorezistence.