Lo studio IPLA-OVCA, anestetici locali intraperitoneali nel carcinoma ovarico (IPLA-OVCA)

Cancro ovarico epiteliale (EOC) è il termine comune per il cancro che origina dalla superficie dell'ovaio, dal rivestimento delle tube di Falloppio e dal peritoneo. Esistono diversi sottotipi istopatologici con adenocarcinomi sierosi di alto grado che sono i più diffusi (70%) seguiti da adenocarcinomi endometrioidi (10%), a cellule chiare (10%), sierosi di basso grado (5%) e mucinosi (3%). il modello di disseminazione è principalmente attraverso l'esfoliazione precoce o la semina delle cellule tumorali nel peritoneo (carcinomatosi) e la maggior parte delle donne ha una malattia in stadio avanzato alla presentazione, motivo per cui il cancro ovarico è la neoplasia ginecologica con la più alta mortalità.

Il cancro ovarico colpisce 295.000 donne ogni anno in tutto il mondo e provoca 185.000 decessi correlati al cancro ogni anno. L'incidenza più alta si osserva nel nord Europa e nel Nord America e la più bassa nel sud-est asiatico e in alcune parti dell'Africa. Nei paesi nordici vengono diagnosticate 2300 donne ogni anno e il numero corrispondente in Svezia è di 700. Il cancro ovarico costituisce il 3% di tutti i tumori femminili in Svezia e il rischio di sviluppare la malattia prima dei 75 anni è dell'1,1%. Un calo dell'incidenza è evidente dagli anni '70 molto probabilmente a causa dell'aumento dell'uso di pillole contraccettive ma anche del cambiamento dei criteri per la diagnosi (una biopsia annessiale è oggi obbligatoria per la diagnosi). L'età media alla diagnosi è di 63 anni.

I fattori di rischio includono mutazioni genetiche, storia familiare, terapia ormonale sostitutiva ed endometriosi. Gravidanza, allattamento, pillole contraccettive, sterilizzazione, salpingectomia, isterectomia e salpingooforectomia sono tutti fattori associati a un ridotto rischio di sviluppare EOC.

La stadiazione del carcinoma ovarico è chirurgica e secondo la Federazione internazionale di ginecologia e ostetricia (FIGO), ultima revisione del 2014 (7). Nello stadio III e IV, carcinoma ovarico avanzato, è evidente la disseminazione extrapelvica. Lo stadio della malattia è un forte fattore prognostico per la sopravvivenza. La sopravvivenza relativa totale a 5 anni in Svezia è del 50%, ma varia dal 90% per lo stadio I al 20% per lo stadio IV. Tuttavia, il trattamento è anche un importante fattore prognostico e può aumentare la sopravvivenza anche in fase avanzata.

Il trattamento chirurgico dell'EOC avanzato è spesso accompagnato da un grave decorso perioperatorio infiammatorio e immunocompromesso associato a morbilità precoce, riabilitazione ritardata e, a volte, inizio ritardato della chemioterapia. L'inizio precoce della chemioterapia è stato ripetutamente associato a una migliore sopravvivenza. Per questo motivo, fattori perioperatori come la scelta dell'anestesia e dell'analgesia e la sostituzione dei fluidi possono essere importanti.

Tumorigenesi e ambiente perioperatorio La chirurgia, lo stress perioperatorio e l'anestesia possono tutti modulare i meccanismi di immuno-sorveglianza e compromettere le difese dell'ospite che normalmente mantengono un equilibrio tra immunità e tumorigenesi. Vi è una crescente evidenza che la chirurgia stessa possa promuovere la recidiva e le metastasi del cancro, che dipendono in gran parte dalla capacità del tumore di metastatizzare, combinata con l'immunità dell'ospite e la risposta infiammatoria. Le cellule natural killer (NK) agiscono come difesa primaria contro le metastasi tumorali perioperatorie. Gli effetti negativi di anestetici e analgesici sull'attività delle cellule NK possono promuovere effetti pro-infiammatori e possono anche attivare percorsi di sopravvivenza delle cellule tumorali. Inoltre, le concentrazioni di fattori anti-angiogenici correlati al tumore sono diminuite mentre i fattori angiogenici come il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) sono aumentati. Il fattore che induce l'ipossia (HIF-1) è un fattore trascrizionale che ha anche dimostrato di svolgere un ruolo importante per la sopravvivenza del tumore. L'ipossia nei tumori solidi porta all'attivazione di HIF-1, che a sua volta aumenta la sopravvivenza delle cellule tumorali. Allo stesso modo, l'iperossia può, paradossalmente, portare all'attivazione di HIF-1 e potenzialmente peggiorare la sopravvivenza a lungo termine. È stato dimostrato che gli anestetici inalatori, ma non il propofol, influenzano il VEGF e il fattore di crescita trasformante beta (TGF-β) in pazienti sottoposte a chirurgia mammaria, il che può influire sulla sopravvivenza a lungo termine. VEGF e TGF-β svolgono un ruolo significativo nello stabilire l'afflusso di sangue del tumore e la proliferazione cellulare. Anche altri fattori come lo stress chirurgico, le trasfusioni di sangue, l'ipotermia, l'iperglicemia e il dolore postoperatorio possono influenzare l'immunità e il microambiente tumorale.

Ruolo di anestetici e analgesici nelle metastasi tumorali La prevenzione di una risposta infiammatoria sistemica maggiore e il mantenimento dell'immunosorveglianza nel periodo perioperatorio sono fondamentali per promuovere un migliore esito postoperatorio nella chirurgia oncologica. La gravità della lesione è correlata all'entità dell'infiammazione. Studi in vitro hanno dimostrato che gli anestetici locali ammidici hanno attività citotossica, che potrebbe rivelarsi utile nella prevenzione delle recidive del cancro. Questi potenziali effetti citotossici di LA possono ridurre efficacemente la morbilità postoperatoria e promuovere l'inizio precoce della chemioterapia. I farmaci anestetici, in particolare gli anestetici per inalazione, compromettono numerose funzioni immunitarie, comprese quelle dei neutrofili, dei macrofagi, delle cellule dendritiche, delle cellule T e delle cellule natural killer (NK). La sovraregolazione dei fattori inducibili dall'ipossia (HIF) nelle cellule tumorali da parte di anestetici volatili può contribuire alla recidiva di un tumore stimolando il comportamento citoprotettivo o pro-tumorigenico nelle cellule residue. Tuttavia, il propofol potrebbe non deprimere la funzione immunitaria e non sovraregolare la sintesi di HIF. Gli analgesici oppioidi inibiscono la funzione immunitaria sia cellulare che umorale, aumentano l'angiogenesi e promuovono la crescita del tumore al seno nei roditori. Gli oppioidi interferiscono con la funzione immunitaria deprimendo l'attività delle cellule NK. L'uso dell'anestesia epidurale e dell'analgesia previene quindi la risposta allo stress alla chirurgia, riduce la necessità di oppiacei e può prolungare la sopravvivenza.

Fluidodinamica e recupero precoce L'ottimizzazione dei fluidi rimane una sfida a causa di diversi fattori: spostamento dei fluidi preoperatori e accumulo di liquido ascitico, bassa albumina preoperatoria dovuta alla malnutrizione, nonché fluidi perioperatori e perdita di sangue. È stato dimostrato che sia l'ipo- che l'ipervolemia hanno effetti avversi e possono ritardare il recupero e l'inizio della chemioterapia e un ampio studio prospettico randomizzato ha concluso che l'ipovolemia può persino portare all'insufficienza renale.

L'obiettivo principale di questo studio di fase 3 in doppio cieco controllato con placebo è quello di indagare se gli anestetici locali somministrati per via intraperitoneale perioperatoria al momento dell'intervento chirurgico iniziale per carcinoma ovarico avanzato riducono l'intervallo di tempo tra l'intervento chirurgico e la chemioterapia adiuvante.

Obiettivi secondari sono indagare la morbilità postoperatoria, le complicanze e la sopravvivenza a lungo termine.

Il processo prevede una parte traslazionale con le seguenti specifiche finalità:

I. Per esaminare se lo stress peritoneale chirurgico si evolve durante il corso dell'intervento chirurgico, misurato da citochine pro-infiammatorie e biomarcatori nel mesotelio, nei tessuti tumorali e nel sangue, insieme all'analisi del DNA tumorale circolante II. Per verificare se gli analgesici antinfiammatori somministrati per via intraperitoneale possono ridurre l'infiammazione (mesoteliale).

III. Utilizzare saggi funzionali ex vivo per esplorare come le risposte tissutali chirurgiche sopra identificate e le vie indotte o inibite influenzino le funzioni e le proprietà aggressive delle cellule EOC, tra cui l'invasione tumorale e la chemio-resistenza.