IPLA-OVCA-forsøket, intraperitoneal lokalbedøvelse ved eggstokkreft (IPLA-OVCA)

Epitelial eggstokkreft (EOC) er fellesbetegnelsen for kreft som stammer fra overflaten av eggstokken, slimhinnen i egglederen og bukhinnen. Det er forskjellige histopatologiske undertyper med høygradige serøse adenokarsinomer som de mest utbredte (70 %) etterfulgt av endometrioid (10 %), klarcellet (10 %), lavgradig serøs (5 %) og mucinøse adenokarsinomer (3 %). mønster for spredning er først og fremst gjennom tidlig eksfoliering eller såing av tumorceller i bukhinnen (karsinomatose) og flertallet av kvinner har sykdom i avansert stadium ved presentasjonen, hvorfor eggstokkreft er den gynekologiske maligniteten med høyest dødelighet.

Eggstokkreft rammer 295 000 kvinner hvert år globalt og forårsaker 185 000 kreftrelaterte dødsfall årlig. Den høyeste forekomsten sees i Nord-Europa og Nord-Amerika og den laveste i Sørøst-Asia og deler av Afrika. I de nordiske landene får 2300 kvinner diagnosen årlig, og det tilsvarende antallet i Sverige er 700. Eggstokkreft utgjør 3 % av alle kvinnelige krefttilfeller i Sverige, og risikoen for å utvikle sykdom før fylte 75 år er 1,1 %. En nedgang i forekomst er tydelig siden 1970-tallet, sannsynligvis på grunn av økt bruk av p-piller, men også endrede kriterier for diagnose (en adnexal biopsi er obligatorisk for diagnose i dag). Median alder ved diagnose er 63 år.

Risikofaktorer inkluderer genetiske mutasjoner, familiehistorie, hormonbehandling og endometriose. Graviditet, amming, p-piller, sterilisering, salpingektomi, hysterektomi og salpingoforektomi er alle faktorer assosiert med redusert risiko for å utvikle EOC.

Stadieinndeling av eggstokkreft er kirurgisk og ifølge International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO), sist revidert i 2014 (7). I stadium III og IV, avansert eggstokkreft, er ekstrabekkenspredning tydelig. Sykdomsstadiet er en sterk prognostisk faktor for overlevelse. Den totale 5-års relative overlevelsen i Sverige er 50 %, men varierer fra 90 % for stadium I til 20 % for stadium IV. Imidlertid er behandling også en viktig prognostisk faktor og kan øke overlevelsen selv i avansert stadium.

Kirurgisk behandling av avansert EOC er ofte ledsaget av et alvorlig inflammatorisk og immunkompromittert perioperativt forløp assosiert med tidlig sykelighet, forsinket rehabilitering og noen ganger forsinket start av kjemoterapi. Tidlig start av kjemoterapi har gjentatte ganger blitt assosiert med forbedret overlevelse. Av denne grunn kan perioperative faktorer som valg av anestesi og analgesi og væskeerstatning være viktig.

Tumorgenese og det perioperative miljøet Kirurgi, perioperativt stress og anestesi kan alle modulere immunovervåkingsmekanismene og kompromittere vertsforsvaret som normalt opprettholder en balanse mellom immunitet og tumorgenese. Det er økende bevis for at kirurgi i seg selv kan fremme tilbakefall og metastaser av kreft, som i stor grad avhenger av svulstens evne til å metastasere, kombinert med vertens immunitet og inflammatorisk respons. Natural killer (NK) celler fungerer som et primært forsvar mot perioperative kreftmetastaser. Negative effekter av anestetika og analgetika på NK-celleaktivitet kan fremme pro-inflammatoriske effekter og kan også aktivere kreftcelleoverlevelsesveier. I tillegg reduseres konsentrasjoner av tumorrelaterte anti-angiogene faktorer mens angiogene faktorer som vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) økes. Hypoksi-induserende faktor (HIF-1) er en transkripsjonsfaktor som også har vist seg å spille en viktig rolle for tumoroverlevelse. Hypoksi i solide svulster fører til aktivering av HIF-1, som igjen øker kreftcellenes overlevelse. Tilsvarende kan hyperoksi, paradoksalt nok, føre til aktivering av HIF-1 og potensielt forverre langsiktig overlevelse. Inhalasjonsanestetika, men ikke propofol, har vist seg å påvirke VEGF så vel som transformerende vekstfaktor-beta (TGF-β) hos pasienter som gjennomgår brystkirurgi som kan påvirke langtidsoverlevelsen. VEGF og TGF-β spiller en betydelig rolle i å etablere tumorblodforsyning og celleproliferasjon. Andre faktorer som kirurgisk stress, blodtransfusjoner, hypotermi, hyperglykemi og postoperativ smerte kan også påvirke immuniteten og tumormikromiljøet.

Anestetikas og analgetikas rolle i kreftmetastaser Å forhindre en større systemisk inflammatorisk respons og bevare immunovervåking i den perioperative perioden er grunnleggende for å fremme forbedret postoperativt resultat ved kreftkirurgi. Alvorlighetsgraden av skaden korrelerer med størrelsen på betennelsen. In vitro-studier har vist at amid-lokalbedøvelsesmidler har cytotoksisk aktivitet, noe som kan vise seg å være gunstig for å forhindre tilbakefall av kreft. Disse potensielle cytotoksiske effektene av LA kan effektivt redusere postoperativ morbiditet og fremme tidlig start av kjemoterapi. Bedøvelsesmidler, spesielt inhalasjonsanestetika, svekker en rekke immunfunksjoner, inkludert de til nøytrofiler, makrofager, dendrittiske celler, T-celler og naturlige drepeceller (NK). Oppregulering av hypoksi-induserbare faktorer (HIF) i tumorceller ved hjelp av flyktige anestetika kan bidra til en svulsts tilbakefall ved å stimulere cytobeskyttende eller pro-tumorigen atferd i gjenværende celler. Imidlertid kan det hende at propofol ikke demper immunfunksjonen og oppregulerer ikke syntesen av HIF. Opioidanalgetika hemmer både cellulær og humoral immunfunksjon, øker angiogenese og fremmer brystsvulstvekst hos gnagere. Opioider forstyrrer immunfunksjonen ved å deprimere NK-celleaktivitet. Bruk av epidural anestesi og analgesi forhindrer dermed stressresponsen ved operasjon, reduserer behovet for opiater og kan forlenge overlevelsen.

Væskedynamikk og tidlig restitusjon Væskeoptimalisering er fortsatt en utfordring på grunn av flere faktorer: preoperative væskeskift og akkumulering av ascitesvæske, lavt preoperativt albumin fra underernæring, samt perioperativt væske- og blodtap. Både hypo- og hypervolemi har vist seg å ha uheldige effekter og kan forsinke restitusjon og start av kjemoterapi, og en stor prospektiv, randomisert studie konkluderte med at hypovolemi til og med kan føre til nyresvikt.

Hovedmålet med denne fase 3 dobbeltblinde placebokontrollerte studien er å undersøke om lokalbedøvelse administrert intraperitonealt perioperativt ved førstegangsoperasjon for avansert eggstokkreft reduserer tidsintervallet mellom operasjon og adjuvant kjemoterapi.

Sekundære mål er å undersøke postoperativ morbiditet, komplikasjoner og langsiktig overlevelse.

Forsøket omfatter en translasjonsdel med følgende spesifikke mål:

I. For å undersøke om kirurgisk peritoneal stress utvikler seg i løpet av operasjonen, målt ved pro-inflammatoriske cytokiner og biomarkører i mesothelium, tumorvev og blod, koblet til analyse av det sirkulerende tumor-DNA II. For å teste om intraperitonealt administrerte antiinflammatoriske analgetika kan redusere (mesothelial) betennelse.

III. Å bruke funksjonelle ex vivo-analyser for å utforske hvordan de ovenfor identifiserte kirurgiske vevsresponsene og induserte eller inhiberte veier påvirker de aggressive EOC-cellefunksjonene og egenskapene, inkludert tumorinvasjon og kjemo-resistens.