Испытание IPLA-OVCA, Внутрибрюшинные местные анестетики при раке яичников (IPLA-OVCA)

Эпителиальный рак яичников (ЭРЯ) — это общий термин для обозначения рака, возникающего на поверхности яичника, слизистой оболочки маточной трубы и брюшины. Существуют различные гистопатологические подтипы с наиболее распространенными серозными аденокарциномами высокой степени злокачественности (70%), за которыми следуют эндометриоидные (10%), светлоклеточные (10%), низкодифференцированные серозные (5%) и муцинозные аденокарциномы (3%). Характер диссеминации в первую очередь заключается в раннем отслоении или обсеменении опухолевыми клетками брюшины (карциноматоз), и у большинства женщин болезнь проявляется на поздних стадиях, поэтому рак яичников является гинекологической злокачественной опухолью с самой высокой смертностью.

Рак яичников ежегодно поражает 295 000 женщин во всем мире и ежегодно вызывает 185 000 смертей от рака. Самая высокая заболеваемость наблюдается в Северной Европе и Северной Америке, а самая низкая — в Юго-Восточной Азии и некоторых частях Африки. В скандинавских странах ежегодно диагностируется 2300 женщин, а в Швеции — 700. Рак яичников составляет 3% всех онкологических заболеваний у женщин в Швеции, а риск развития заболевания в возрасте до 75 лет составляет 1,1%. Снижение заболеваемости очевидно с 1970-х годов, что, скорее всего, связано с увеличением использования противозачаточных таблеток, а также с изменением критериев диагностики (биопсия придатков является обязательной для диагностики сегодня). Средний возраст при постановке диагноза составляет 63 года.

Факторы риска включают генетические мутации, семейный анамнез, заместительную гормональную терапию и эндометриоз. Беременность, лактация, прием противозачаточных таблеток, стерилизация, сальпингэктомия, гистерэктомия и сальпингоофорэктомия — все это факторы, связанные со снижением риска развития ЭРЯ.

Стадирование рака яичников является хирургическим и согласно Международной федерации гинекологии и акушерства (FIGO), последняя редакция которой была сделана в 2014 г. (7). При III и IV стадиях прогрессирующего рака яичников очевидна экстратазовая диссеминация. Стадия заболевания является сильным прогностическим фактором выживания. Общая 5-летняя относительная выживаемость в Швеции составляет 50%, но колеблется от 90% для стадии I до 20% для стадии IV. Однако лечение также является важным прогностическим фактором и может увеличить выживаемость даже на поздних стадиях.

Хирургическое лечение распространенного ЭРЯ часто сопровождается тяжелым воспалительным и иммунодефицитным периоперационным течением, связанным с ранней заболеваемостью, отсроченной реабилитацией и, иногда, отсроченным началом химиотерапии. Раннее начало химиотерапии неоднократно ассоциировалось с улучшением выживаемости. По этой причине периоперационные факторы, такие как выбор анестезии и обезболивания, а также восполнение жидкости, могут иметь важное значение.

Онкогенез и периоперационная среда Хирургия, периоперационный стресс и анестезия могут модулировать механизмы иммунного надзора и нарушать защитные силы организма, которые обычно поддерживают баланс между иммунитетом и онкогенезом. Появляется все больше доказательств того, что хирургическое вмешательство само по себе может способствовать рецидивам и метастазированию рака, что в значительной степени зависит от способности опухоли к метастазированию в сочетании с иммунитетом хозяина и воспалительной реакцией. Естественные клетки-киллеры (NK) действуют как первичная защита от периоперационных метастазов рака. Отрицательное влияние анестетиков и анальгетиков на активность NK-клеток может способствовать провоспалительным эффектам, а также может активировать пути выживания раковых клеток. Кроме того, концентрации связанных с опухолью антиангиогенных факторов снижаются, в то время как ангиогенные факторы, такие как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), увеличиваются. Фактор, индуцирующий гипоксию (HIF-1), представляет собой транскрипционный фактор, который также играет важную роль в выживании опухоли. Гипоксия в солидных опухолях приводит к активации HIF-1, что, в свою очередь, увеличивает выживаемость раковых клеток. Точно так же гипероксия может, как это ни парадоксально, привести к активации HIF-1 и потенциально ухудшить долгосрочную выживаемость. Было показано, что ингаляционные анестетики, но не пропофол, влияют на VEGF, а также на трансформирующий фактор роста-бета (TGF-β) у пациентов, перенесших операцию на груди, что может повлиять на долгосрочную выживаемость. VEGF и TGF-β играют важную роль в обеспечении кровоснабжения опухоли и пролиферации клеток. Другие факторы, такие как хирургический стресс, переливание крови, гипотермия, гипергликемия и послеоперационная боль, также могут влиять на иммунитет и микроокружение опухоли.

Роль анестетиков и анальгетиков при метастазах рака Предотвращение серьезной системной воспалительной реакции и сохранение иммунного надзора в периоперационном периоде имеют основополагающее значение для улучшения послеоперационных результатов в онкологической хирургии. Тяжесть травмы коррелирует со степенью воспаления. Исследования in vitro показали, что амидные местные анестетики обладают цитотоксической активностью, что может оказаться полезным для предотвращения рецидива рака. Эти потенциальные цитотоксические эффекты МА могут эффективно снижать послеоперационную заболеваемость и способствовать раннему началу химиотерапии. Анестезирующие препараты, особенно ингаляционные анестетики, нарушают многочисленные иммунные функции, включая функции нейтрофилов, макрофагов, дендритных клеток, Т-клеток и естественных киллеров (NK). Активация факторов, индуцируемых гипоксией (HIF) в опухолевых клетках летучими анестетиками, может способствовать рецидиву опухоли, стимулируя цитопротекторное или проонкогенное поведение в остаточных клетках. Однако пропофол может не угнетать иммунную функцию и не активировать синтез HIF. Опиоидные анальгетики ингибируют как клеточную, так и гуморальную иммунную функцию, усиливают ангиогенез и способствуют росту опухоли молочной железы у грызунов. Опиоиды нарушают иммунную функцию, подавляя активность NK-клеток. Таким образом, использование эпидуральной анестезии и обезболивания предотвращает стрессовую реакцию на операцию, снижает потребность в опиатах и ​​может увеличить выживаемость.

Динамика жидкости и раннее восстановление Оптимизация жидкости остается сложной задачей из-за нескольких факторов: предоперационные сдвиги жидкости и накопление асцитической жидкости, низкий предоперационный уровень альбумина из-за недоедания, а также периоперационная жидкость и кровопотеря. Было показано, что как гипо-, так и гиперволемия имеют побочные эффекты и могут задерживать выздоровление и начало химиотерапии, а крупное проспективное рандомизированное исследование пришло к выводу, что гиповолемия может даже привести к почечной недостаточности.

Основная цель этого двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы 3 состоит в том, чтобы выяснить, сокращают ли местные анестетики, вводимые внутрибрюшинно периоперационно во время предварительной операции по поводу распространенного рака яичников, временной интервал между операцией и адъювантной химиотерапией.

Второстепенными задачами являются исследование послеоперационной заболеваемости, осложнений и долгосрочной выживаемости.

Испытание включает в себя трансляционную часть со следующими конкретными целями:

I. Изучить, развивается ли хирургический перитонеальный стресс во время операции, измеряемый провоспалительными цитокинами и биомаркерами в мезотелии, опухолевых тканях и крови в сочетании с анализом циркулирующей опухолевой ДНК. II. Проверить, могут ли противовоспалительные анальгетики, вводимые внутрибрюшинно, уменьшить (мезотелиальное) воспаление.

III. Использовать функциональные анализы ex vivo для изучения того, как указанные выше хирургические реакции тканей и индуцированные или ингибированные пути влияют на агрессивные функции и свойства клеток EOC, включая инвазию опухоли и химиорезистентность.