Badanie IPLA-OVCA, Dootrzewnowe środki miejscowo znieczulające w raku jajnika (IPLA-OVCA)

Nabłonkowy rak jajnika (EOC) to powszechna nazwa raka wywodzącego się z powierzchni jajnika, wyściółki jajowodu i otrzewnej. Istnieją różne podtypy histopatologiczne, przy czym najbardziej rozpowszechnione są gruczolakoraki surowicze (70%), następnie gruczolakoraki endometrioidalne (10%), jasnokomórkowe (10%), gruczolakoraki surowicze o niskim stopniu złośliwości (5%) i gruczolakoraki śluzowe (3%). wzorzec rozprzestrzeniania się polega przede wszystkim na wczesnym złuszczaniu lub zaszczepianiu komórek nowotworowych w otrzewnej (rakotwórczość), a większość kobiet ma zaawansowaną postać choroby w momencie zgłoszenia, dlatego rak jajnika jest nowotworem ginekologicznym o najwyższej śmiertelności.

Rak jajnika dotyka co roku 295 000 kobiet na całym świecie i jest przyczyną 185 000 zgonów związanych z rakiem rocznie. Najwyższą zapadalność obserwuje się w Europie Północnej i Ameryce Północnej, a najniższą w Azji Południowo-Wschodniej i niektórych częściach Afryki. W krajach nordyckich co roku diagnozuje się 2300 kobiet, a w Szwecji – 700. Rak jajnika stanowi 3% wszystkich nowotworów kobiecych w Szwecji, a ryzyko zachorowania przed 75 rokiem życia wynosi 1,1%. Spadek zachorowalności jest widoczny od lat 70. XX wieku, najprawdopodobniej z powodu wzrostu stosowania tabletek antykoncepcyjnych, ale także zmiany kryteriów diagnostycznych (biopsja przydatków jest dziś obowiązkowa do rozpoznania). Mediana wieku w chwili rozpoznania wynosi 63 lata.

Czynniki ryzyka obejmują mutacje genetyczne, historię rodzinną, hormonalną terapię zastępczą i endometriozę. Ciąża, laktacja, tabletki antykoncepcyjne, sterylizacja, salpingektomia, histerektomia i salpingooforektomia to czynniki związane ze zmniejszonym ryzykiem rozwoju EOC.

Stopień zaawansowania raka jajnika ustala się chirurgicznie i według Międzynarodowej Federacji Ginekologii i Położnictwa (FIGO), ostatnio zmienionej w 2014 r. (7). W stadium III i IV zaawansowanego raka jajnika widoczne jest rozsiew poza miednicą. Stopień zaawansowania choroby jest silnym czynnikiem prognostycznym przeżycia. Całkowite 5-letnie względne przeżycie w Szwecji wynosi 50%, ale waha się od 90% w stadium I do 20% w stadium IV. Jednak leczenie jest również ważnym czynnikiem prognostycznym i może wydłużyć przeżycie nawet w zaawansowanym stadium.

Leczenie chirurgiczne zaawansowanego EOC często wiąże się z ciężkim stanem zapalnym i upośledzoną odpornością w okresie okołooperacyjnym, co wiąże się z wczesnymi zachorowaniami, opóźnioną rehabilitacją, a czasami opóźnionym rozpoczęciem chemioterapii. Wczesne rozpoczęcie chemioterapii wielokrotnie wiązało się z poprawą przeżywalności. Z tego powodu istotne mogą być czynniki okołooperacyjne, takie jak wybór znieczulenia i analgezji oraz uzupełnianie płynów.

Powstawanie nowotworów i środowisko okołooperacyjne Zabiegi chirurgiczne, stres okołooperacyjny i znieczulenie mogą modulować mechanizmy nadzoru immunologicznego i upośledzać mechanizmy obronne gospodarza, które normalnie utrzymują równowagę między odpornością a powstawaniem nowotworów. Istnieje coraz więcej dowodów na to, że sama operacja może sprzyjać nawrotom i przerzutom raka, co w dużej mierze zależy od zdolności guza do tworzenia przerzutów, w połączeniu z odpornością gospodarza i odpowiedzią zapalną. Komórki naturalnych zabójców (NK) działają jako podstawowa obrona przed przerzutami raka w okresie okołooperacyjnym. Negatywny wpływ środków znieczulających i przeciwbólowych na aktywność komórek NK może sprzyjać efektom prozapalnym, a także aktywować szlaki przeżycia komórek nowotworowych. Dodatkowo, stężenia czynników antyangiogennych związanych z nowotworem są zmniejszone, podczas gdy czynniki angiogenne, takie jak czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), są zwiększone. Czynnik indukujący hipoksję (HIF-1) jest czynnikiem transkrypcyjnym, który, jak wykazano, odgrywa ważną rolę w przeżywalności guza. Niedotlenienie w guzach litych prowadzi do aktywacji HIF-1, co z kolei zwiększa przeżywalność komórek nowotworowych. Podobnie hiperoksja może paradoksalnie prowadzić do aktywacji HIF-1 i potencjalnie pogorszyć długoterminowe przeżycie. Wykazano, że wziewne środki znieczulające, ale nie propofol, wpływają na VEGF, jak również transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β) u pacjentek poddawanych operacji piersi, co może wpływać na długoterminowe przeżycie. VEGF i TGF-β odgrywają znaczącą rolę w ustalaniu dopływu krwi do guza i proliferacji komórek. Inne czynniki, takie jak stres chirurgiczny, transfuzje krwi, hipotermia, hiperglikemia i ból pooperacyjny, mogą również wpływać na odporność i mikrośrodowisko guza.

Rola anestetyków i leków przeciwbólowych w powstawaniu przerzutów nowotworowych Zapobieganie poważnej ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej i zachowanie nadzoru immunologicznego w okresie okołooperacyjnym ma fundamentalne znaczenie dla poprawy wyników pooperacyjnych w chirurgii onkologicznej. Nasilenie urazu koreluje z wielkością stanu zapalnego. Badania in vitro wykazały, że amidowe środki miejscowo znieczulające mają działanie cytotoksyczne, co może okazać się korzystne w zapobieganiu nawrotom raka. Te potencjalne efekty cytotoksyczne LA mogą skutecznie zmniejszyć chorobowość pooperacyjną i sprzyjać wczesnemu rozpoczęciu chemioterapii. Leki znieczulające, zwłaszcza anestetyki wziewne, upośledzają wiele funkcji immunologicznych, w tym neutrofili, makrofagów, komórek dendrytycznych, limfocytów T i komórek NK. Regulacja w górę czynników indukowanych niedotlenieniem (HIF) w komórkach nowotworowych przez lotne środki znieczulające może przyczynić się do nawrotu guza poprzez stymulację zachowania cytoprotekcyjnego lub pronowotworowego w resztkowych komórkach. Jednak propofol może nie osłabiać funkcji odpornościowej i nie zwiększać syntezy HIF. Opioidowe środki przeciwbólowe hamują zarówno komórkowe, jak i humoralne funkcje odpornościowe, zwiększają angiogenezę i sprzyjają wzrostowi guza piersi u gryzoni. Opioidy zakłócają funkcje odpornościowe poprzez obniżanie aktywności komórek NK. Zastosowanie znieczulenia zewnątrzoponowego i analgezji zapobiega zatem reakcji stresowej na operację, zmniejsza zapotrzebowanie na opiaty i może wydłużyć przeżycie.

Dynamika płynów i wczesna rekonwalescencja Optymalizacja płynów pozostaje wyzwaniem ze względu na kilka czynników: przedoperacyjne przemieszczanie się płynów i gromadzenie się płynu puchlinowego, niski poziom albuminy przed operacją wynikający z niedożywienia oraz okołooperacyjną utratę płynów i krwi. Wykazano, że zarówno hipowolemia, jak i hiperwolemia mają działania niepożądane i mogą opóźniać powrót do zdrowia i rozpoczęcie chemioterapii, a duże prospektywne, randomizowane badanie wykazało, że hipowolemia może nawet prowadzić do niewydolności nerek.

Głównym celem tego podwójnie ślepego badania fazy 3, kontrolowanego placebo, jest zbadanie, czy miejscowe środki znieczulające podawane dootrzewnowo w okresie okołooperacyjnym w czasie pierwszej operacji zaawansowanego raka jajnika skracają odstęp czasu między operacją a uzupełniającą chemioterapią.

Celem drugorzędnym jest zbadanie chorobowości pooperacyjnej, powikłań i długoterminowego przeżycia.

Proces składa się z części translacyjnej, która ma następujące cele szczegółowe:

I. Zbadanie, czy stres chirurgiczny otrzewnej ewoluuje w trakcie operacji, mierząc cytokiny prozapalne i biomarkery w mezotelium, tkankach guza i krwi, w połączeniu z analizą krążącego DNA guza II. Aby sprawdzić, czy dootrzewnowe przeciwzapalne leki przeciwbólowe mogą zmniejszyć stan zapalny (międzybłonkowy).

III. Wykorzystanie funkcjonalnych testów ex vivo do zbadania, w jaki sposób zidentyfikowane powyżej odpowiedzi tkanki chirurgicznej oraz indukowane lub hamowane szlaki wpływają na agresywne funkcje i właściwości komórek EOC, w tym inwazję guza i oporność na chemioterapię.