De IPLA-OVCA-studie, intra-peritoneale lokale anesthesie bij eierstokkanker (IPLA-OVCA)

Epitheliaal ovariumcarcinoom (EOC) is de gebruikelijke term voor kanker die afkomstig is van het oppervlak van de eierstok, de bekleding van de eileider en het peritoneum. Er zijn verschillende histopathologische subtypes waarbij hooggradige sereuze adenocarcinomen de meest voorkomende zijn (70%), gevolgd door endometrioïde (10%), heldere cellen (10%), laaggradige sereuze adenocarcinomen (5%) en mucineuze adenocarcinomen (3%). verspreidingspatroon is voornamelijk door vroege exfoliatie of uitzaaiing van tumorcellen in het peritoneum (carcinomatose) en de meerderheid van de vrouwen heeft bij presentatie een vergevorderd stadium van de ziekte, daarom is eierstokkanker de gynaecologische maligniteit met de hoogste mortaliteit.

Eierstokkanker treft elk jaar wereldwijd 295.000 vrouwen en veroorzaakt jaarlijks 185.000 aan kanker gerelateerde sterfgevallen. De hoogste incidentie wordt gezien in Noord-Europa en Noord-Amerika en de laagste in Zuidoost-Azië en delen van Afrika. In de Scandinavische landen worden jaarlijks 2300 vrouwen gediagnosticeerd en het overeenkomstige aantal in Zweden is 700. Eierstokkanker vormt 3% van alle kankergevallen bij vrouwen in Zweden en het risico op het ontwikkelen van een ziekte vóór de leeftijd van 75 jaar is 1,1%. Een daling van de incidentie is duidelijk sinds de jaren 1970, hoogstwaarschijnlijk als gevolg van een toename van het gebruik van anticonceptiepillen, maar ook van verandering in criteria voor diagnose (een biopsie van de adnex is tegenwoordig verplicht voor diagnose). De mediane leeftijd bij diagnose is 63 jaar.

Risicofactoren zijn onder meer genetische mutaties, familiegeschiedenis, hormoonvervangingstherapie en endometriose. Zwangerschap, borstvoeding, anticonceptiepillen, sterilisatie, salpingectomie, hysterectomie en salpingoophorectomie zijn allemaal factoren die verband houden met een verminderd risico op het ontwikkelen van EOC.

Stadiëring van eierstokkanker is chirurgisch en volgens de International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO), voor het laatst herzien in 2014 (7). Bij stadium III en IV, gevorderde eierstokkanker, is disseminatie buiten het bekken duidelijk. Het stadium van de ziekte is een sterke prognostische factor voor overleving. De totale relatieve overleving na 5 jaar in Zweden is 50%, maar varieert van 90% voor stadium I tot 20% voor stadium IV. Behandeling is echter ook een belangrijke prognostische factor en kan zelfs in een vergevorderd stadium de overleving verhogen.

Chirurgische behandeling van vergevorderde EOC gaat vaak gepaard met een ernstig inflammatoir en immuungecompromitteerd perioperatief beloop geassocieerd met vroege morbiditeit, vertraagde revalidatie en soms een vertraagde start van chemotherapie. Een vroege start van chemotherapie is herhaaldelijk in verband gebracht met een verbeterde overleving. Om deze reden kunnen peri-operatieve factoren zoals de keuze van anesthesie en analgesie en vloeistofvervanging belangrijk zijn.

Tumorvorming en de perioperatieve omgeving Chirurgie, perioperatieve stress en anesthesie kunnen allemaal de immunosurveillancemechanismen moduleren en de afweer van de gastheer in gevaar brengen die normaal gesproken een evenwicht tussen immuniteit en tumorvorming in stand houdt. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat chirurgie zelf het terugkeren en uitzaaien van kanker kan bevorderen, wat grotendeels afhangt van het vermogen van de tumor om uit tezaaien, in combinatie met de immuniteit van de gastheer en de ontstekingsreactie. Natural killer-cellen (NK-cellen) fungeren als een primaire verdediging tegen peri-operatieve kankermetastasen. Negatieve effecten van anesthetica en analgetica op de NK-celactiviteit kunnen pro-inflammatoire effecten bevorderen en kunnen ook de overlevingsroutes van kankercellen activeren. Bovendien nemen de concentraties van tumorgerelateerde anti-angiogene factoren af, terwijl angiogene factoren zoals vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) toenemen. Hypoxie-inducerende factor (HIF-1) is een transcriptiefactor waarvan ook is aangetoond dat deze een belangrijke rol speelt bij het overleven van tumoren. Hypoxie bij solide tumoren leidt tot activering van HIF-1, wat op zijn beurt de overleving van kankercellen verhoogt. Evenzo kan hyperoxie, paradoxaal genoeg, leiden tot activering van HIF-1 en mogelijk de overleving op lange termijn verslechteren. Van inhalatie-anesthetica, maar niet van propofol, is aangetoond dat ze zowel VEGF als transformerende groeifactor-bèta (TGF-β) beïnvloeden bij patiënten die een borstoperatie ondergaan, wat de overleving op de lange termijn kan beïnvloeden. VEGF en TGF-β spelen een belangrijke rol bij het tot stand brengen van bloedtoevoer naar tumoren en celproliferatie. Andere factoren zoals chirurgische stress, bloedtransfusies, onderkoeling, hyperglykemie en postoperatieve pijn kunnen ook de immuniteit en de micro-omgeving van de tumor beïnvloeden.

De rol van anesthetica en analgetica bij kankermetastasen Het voorkomen van een belangrijke systemische ontstekingsreactie en het behouden van immunosurveillance in de perioperatieve periode zijn van fundamenteel belang voor het bevorderen van een verbeterd postoperatief resultaat bij kankerchirurgie. De ernst van de verwonding correleert met de omvang van de ontsteking. In-vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat lokale anesthetica van amide een cytotoxische werking hebben, wat gunstig zou kunnen zijn bij het voorkomen van kankerherhaling. Deze potentiële cytotoxische effecten van LA kunnen de postoperatieve morbiditeit effectief verminderen en een vroege start van chemotherapie bevorderen. Anesthetica, met name inhalatie-anesthetica, tasten tal van immuunfuncties aan, waaronder die van neutrofielen, macrofagen, dendritische cellen, T-cellen en natuurlijke killercellen (NK-cellen). Opregulatie van hypoxie-induceerbare factoren (HIF) in tumorcellen door vluchtige anesthetica kan bijdragen aan het terugkeren van een tumor door cytoprotectief of pro-tumorverwekkend gedrag in resterende cellen te stimuleren. Propofol onderdrukt echter mogelijk de immuunfunctie niet en stimuleert de synthese van HIF niet. Opioïde analgetica remmen zowel de cellulaire als de humorale immuunfunctie, verhogen de angiogenese en bevorderen de groei van borsttumoren bij knaagdieren. Opioïden interfereren met de immuunfunctie door de activiteit van NK-cellen te onderdrukken. Het gebruik van epidurale anesthesie en analgesie voorkomt zo de stressreactie op een operatie, vermindert de behoefte aan opiaten en kan de overleving verlengen.

Vloeistofdynamiek en vroeg herstel Vloeistofoptimalisatie blijft een uitdaging vanwege verschillende factoren: preoperatieve vochtverschuivingen en ophoping van ascitesvocht, laag preoperatief albumine door ondervoeding, evenals perioperatief vocht- en bloedverlies. Van zowel hypo- als hypervolemie is aangetoond dat ze nadelige effecten hebben en het herstel en de start van chemotherapie kunnen vertragen. Een grote prospectieve, gerandomiseerde studie concludeerde dat hypovolemie zelfs tot nierinsufficiëntie kan leiden.

Het primaire doel van deze dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie is om te onderzoeken of lokale anesthetica die perioperatief intraperitoneaal worden toegediend op het moment van een voorafgaande operatie voor gevorderde eierstokkanker, het tijdsinterval tussen chirurgie en adjuvante chemotherapie verkort.

Secundaire doelstellingen zijn het onderzoeken van postoperatieve morbiditeit, complicaties en overleving op lange termijn.

De proef omvat een translationeel gedeelte met de volgende specifieke doelstellingen:

I. Om te onderzoeken of chirurgische peritoneale stress zich ontwikkelt tijdens de operatie, zoals gemeten door pro-inflammatoire cytokines en biomarkers in het mesothelium, tumorweefsel en bloed, gekoppeld aan analyse van het circulerende tumor-DNA II. Om te testen of intraperitoneaal toegediende ontstekingsremmende pijnstillers de (mesotheliale) ontsteking kunnen verminderen.

III. Functionele ex vivo assays gebruiken om te onderzoeken hoe de hierboven geïdentificeerde chirurgische weefselreacties en geïnduceerde of geremde routes de agressieve EOC-celfuncties en -eigenschappen beïnvloeden, waaronder tumorinvasie en chemoresistentie.