O estudo IPLA-OVCA, anestésicos locais intraperitoneais no câncer de ovário (IPLA-OVCA)

O câncer epitelial de ovário (EOC) é o termo comum para o câncer que se origina na superfície do ovário, revestimento da trompa de Falópio e no peritônio. Existem diferentes subtipos histopatológicos, sendo os adenocarcinomas serosos de alto grau os mais prevalentes (70%), seguidos dos adenocarcinomas endometrioides (10%), de células claras (10%), serosos de baixo grau (5%) e mucinosos (3%). padrão de disseminação é principalmente através da esfoliação precoce ou semeadura de células tumorais no peritônio (carcinomatose) e a maioria das mulheres tem doença em estágio avançado na apresentação, razão pela qual o câncer de ovário é a malignidade ginecológica com maior mortalidade.

O câncer de ovário afeta 295.000 mulheres todos os anos em todo o mundo e causa 185.000 mortes relacionadas ao câncer anualmente. A maior incidência é observada no norte da Europa e na América do Norte e a menor no sudeste da Ásia e partes da África. Nos países nórdicos, 2.300 mulheres são diagnosticadas anualmente e o número correspondente na Suécia é de 700. O câncer de ovário constitui 3% de todos os cânceres femininos na Suécia e o risco de desenvolver a doença antes dos 75 anos é de 1,1%. Um declínio na incidência é evidente desde a década de 1970, provavelmente devido ao aumento do uso de pílulas anticoncepcionais, mas também à mudança nos critérios de diagnóstico (uma biópsia anexial é obrigatória para o diagnóstico hoje). A idade média ao diagnóstico é de 63 anos.

Os fatores de risco incluem mutações genéticas, histórico familiar, terapia de reposição hormonal e endometriose. Gravidez, lactação, pílulas anticoncepcionais, esterilização, salpingectomia, histerectomia e salpingooforectomia são fatores associados à diminuição do risco de desenvolvimento de COE.

O estadiamento do câncer de ovário é cirúrgico e de acordo com a Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia (FIGO), última revisão em 2014 (7). Nos estágios III e IV, câncer de ovário avançado, a disseminação extrapélvica é evidente. O estágio da doença é um forte fator prognóstico para a sobrevida. A sobrevida relativa total de 5 anos na Suécia é de 50%, mas varia de 90% para o estágio I a 20% para o estágio IV. No entanto, o tratamento também é um importante fator prognóstico e pode aumentar a sobrevida mesmo em estágio avançado.

O tratamento cirúrgico da COE avançada é frequentemente acompanhado por um curso perioperatório inflamatório grave e imunocomprometido, associado a morbidade precoce, retardo na reabilitação e, às vezes, retardo no início da quimioterapia. O início precoce da quimioterapia tem sido repetidamente associado à melhora da sobrevida. Por esse motivo, fatores perioperatórios como escolha da anestesia e analgesia e reposição de fluidos podem ser importantes.

Tumorigênese e o ambiente perioperatório Cirurgia, estresse perioperatório e anestesia podem modular os mecanismos de imunovigilância e comprometer as defesas do hospedeiro que normalmente mantêm um equilíbrio entre imunidade e tumorigênese. Há evidências crescentes de que a própria cirurgia pode promover a recorrência e metástases de câncer, o que depende em grande parte da capacidade do tumor de metástase, combinada com a imunidade do hospedeiro e a resposta inflamatória. As células natural killer (NK) atuam como uma defesa primária contra metástases de câncer perioperatório. Os efeitos negativos dos anestésicos e analgésicos na atividade das células NK podem promover efeitos pró-inflamatórios e também ativar as vias de sobrevivência das células cancerígenas. Além disso, as concentrações de fatores antiangiogênicos relacionados ao tumor diminuem, enquanto os fatores angiogênicos, como o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), aumentam. O fator indutor de hipóxia (HIF-1) é um fator de transcrição que também demonstrou desempenhar um papel importante na sobrevida do tumor. A hipóxia em tumores sólidos leva à ativação do HIF-1, que por sua vez aumenta a sobrevida das células cancerígenas. Da mesma forma, a hiperóxia pode, paradoxalmente, levar à ativação do HIF-1 e potencialmente piorar a sobrevida em longo prazo. Os anestésicos inalatórios, mas não o propofol, demonstraram afetar o VEGF, bem como o fator transformador de crescimento beta (TGF-β) em pacientes submetidos a cirurgia de mama, o que pode afetar a sobrevida a longo prazo. O VEGF e o TGF-β desempenham um papel significativo no estabelecimento do suprimento sanguíneo do tumor e na proliferação celular. Outros fatores como estresse cirúrgico, transfusões de sangue, hipotermia, hiperglicemia e dor pós-operatória também podem afetar a imunidade e o microambiente do tumor.

Papel dos anestésicos e analgésicos nas metástases de câncer Prevenir uma resposta inflamatória sistêmica importante e preservar a imunovigilância no período perioperatório são fundamentais para promover um melhor resultado pós-operatório em cirurgia oncológica. A gravidade da lesão está correlacionada com a magnitude da inflamação. Estudos in vitro demonstraram que os anestésicos locais do tipo amida têm atividade citotóxica, o que pode ser benéfico na prevenção da recorrência do câncer. Esses potenciais efeitos citotóxicos do AL podem efetivamente reduzir a morbidade pós-operatória e promover o início precoce da quimioterapia. Drogas anestésicas, especificamente anestésicos inalatórios, prejudicam inúmeras funções imunológicas, incluindo neutrófilos, macrófagos, células dendríticas, células T e células natural killer (NK). A regulação positiva de fatores induzíveis por hipóxia (HIF) em células tumorais por anestésicos voláteis pode contribuir para a recorrência de um tumor ao estimular o comportamento citoprotetor ou pró-tumorigênico em células residuais. No entanto, o propofol pode não deprimir a função imunológica e não aumenta a síntese de HIF. Os analgésicos opioides inibem a função imune celular e humoral, aumentam a angiogênese e promovem o crescimento de tumores de mama em roedores. Os opioides interferem na função imunológica ao deprimir a atividade das células NK. O uso de anestesia peridural e analgesia previne a resposta de estresse à cirurgia, reduz a necessidade de opiáceos e pode prolongar a sobrevida.

Dinâmica dos fluidos e recuperação precoce A otimização dos fluidos continua sendo um desafio devido a vários fatores: deslocamentos de fluidos pré-operatórios e acúmulo de líquido ascítico, baixa albumina pré-operatória por desnutrição, bem como fluido perioperatório e perda de sangue. Tanto a hipo quanto a hipervolemia demonstraram ter efeitos adversos e podem retardar a recuperação e o início da quimioterapia e um grande estudo prospectivo randomizado concluiu que a hipovolemia pode até levar à insuficiência renal.

O objetivo principal deste estudo de Fase 3 duplo-cego controlado por placebo é investigar se os anestésicos locais administrados por via intraperitoneal no período perioperatório no momento da cirurgia inicial para câncer de ovário avançado reduzem o intervalo de tempo entre a cirurgia e a quimioterapia adjuvante.

Os objetivos secundários são investigar morbidade pós-operatória, complicações e sobrevida a longo prazo.

O julgamento compreende uma parte tradutória com os seguintes objetivos específicos:

I. Examinar se o estresse peritoneal cirúrgico evolui durante a cirurgia, medido por citocinas pró-inflamatórias e biomarcadores no mesotélio, tecidos tumorais e sangue, juntamente com a análise do DNA tumoral circulante II. Testar se os analgésicos anti-inflamatórios administrados por via intraperitoneal podem reduzir a inflamação (mesotelial).

III. Usar ensaios funcionais ex vivo para explorar como as respostas dos tecidos cirúrgicos identificados acima e as vias induzidas ou inibidas afetam as funções e propriedades agressivas das células EOC, incluindo invasão tumoral e quimio-resistência.