IPLA-OVCA-forsøget, intra-peritoneal lokalbedøvelse i ovariecancer (IPLA-OVCA)

Epitelial ovariecancer (EOC) er den fælles betegnelse for kræft, der stammer fra overfladen af ​​æggestokken, slimhinden i æggelederen og bughinden. Der er forskellige histopatologiske undertyper, hvor højgradige serøse adenokarcinomer er de mest udbredte (70 %) efterfulgt af endometrioid (10 %), klare celler (10 %), lavgradige serøse (5 %) og mucinøse adenokarcinomer (3 %). mønster for spredning er først og fremmest gennem tidlig eksfoliering eller udsåning af tumorceller i bughinden (carcinomatosis), og størstedelen af ​​kvinder har fremskreden sygdom ved præsentationen, hvorfor ovariecancer er den gynækologiske malignitet med højest dødelighed.

Kræft i æggestokkene rammer 295.000 kvinder hvert år globalt og forårsager 185.000 kræftrelaterede dødsfald årligt. Den højeste forekomst ses i Nordeuropa og Nordamerika og den laveste i Sydøstasien og dele af Afrika. I de nordiske lande diagnosticeres 2300 kvinder årligt, og det tilsvarende antal i Sverige er 700. Kræft i æggestokkene udgør 3 % af alle kvindelige kræftformer i Sverige, og risikoen for at udvikle sygdom inden 75 års alderen er 1,1 %. Et fald i forekomsten er tydeligt siden 1970'erne, sandsynligvis på grund af øget brug af p-piller, men også ændringer i kriterier for diagnose (en adnexal biopsi er obligatorisk for diagnose i dag). Medianalderen ved diagnosen er 63 år.

Risikofaktorer omfatter genetiske mutationer, familiehistorie, hormonsubstitutionsterapi og endometriose. Graviditet, amning, p-piller, sterilisation, salpingektomi, hysterektomi og salpingoforektomi er alle faktorer forbundet med nedsat risiko for at udvikle EOC.

Stadieinddeling af ovariecancer er kirurgisk og ifølge International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO), senest revideret i 2014 (7). I stadie III og IV, fremskreden ovariecancer, er ekstra-pelvis spredning tydelig. Sygdomsstadiet er en stærk prognostisk faktor for overlevelse. Den samlede 5-årige relative overlevelse i Sverige er 50%, men varierer fra 90% for stadium I til 20% for stadium IV. Behandling er dog også en vigtig prognostisk faktor og kan øge overlevelsen selv i fremskreden fase.

Kirurgisk behandling af fremskreden EOC er ofte ledsaget af et alvorligt inflammatorisk og immunkompromitteret perioperativt forløb forbundet med tidlig morbiditet, forsinket genoptræning og nogle gange forsinket start af kemoterapi. Tidlig start af kemoterapi er gentagne gange blevet forbundet med forbedret overlevelse. Af denne grund kan perioperative faktorer såsom valg af anæstesi og analgesi og væskeerstatning være vigtige.

Tumordannelse og det perioperative miljø Kirurgi, perioperativt stress og anæstesi kan alle modulere immuno-overvågningsmekanismerne og kompromittere værtsforsvaret, der normalt opretholder en balance mellem immunitet og tumorgenese. Der er stigende evidens for, at kirurgi i sig selv kan fremme recidiv og metastaser af cancer, hvilket i høj grad afhænger af tumorens evne til at metastasere, kombineret med værtens immunitet og inflammatoriske respons. Naturlige dræberceller (NK) fungerer som et primært forsvar mod perioperative cancermetastaser. Negative virkninger af anæstetika og analgetika på NK-celleaktivitet kan fremme pro-inflammatoriske virkninger og kan også aktivere cancercelleoverlevelsesveje. Derudover falder koncentrationer af tumorrelaterede anti-angiogene faktorer, mens angiogene faktorer såsom vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) øges. Hypoxiinducerende faktor (HIF-1) er en transkriptionel faktor, som også har vist sig at spille en vigtig rolle for tumoroverlevelse. Hypoxi i solide tumorer fører til aktivering af HIF-1, hvilket igen øger kræftcellernes overlevelse. Tilsvarende kan hyperoksi paradoksalt nok føre til aktivering af HIF-1 og potentielt forværre langtidsoverlevelsen. Inhalationsbedøvelsesmidler, men ikke propofol, har vist sig at påvirke VEGF såvel som transformerende vækstfaktor-beta (TGF-β) hos patienter, der gennemgår brystkirurgi, hvilket kan påvirke langtidsoverlevelsen. VEGF og TGF-β spiller en væsentlig rolle ved etablering af tumorblodforsyning og celleproliferation. Andre faktorer såsom kirurgisk stress, blodtransfusioner, hypotermi, hyperglykæmi og postoperativ smerte kan også påvirke immuniteten og tumormikromiljøet.

Anæstetikas og analgetikas rolle i cancermetastaser Forebyggelse af et større systemisk inflammatorisk respons og bevarelse af immuno-overvågning i den perioperative periode er grundlæggende for at fremme forbedret postoperativt resultat i cancerkirurgi. Sværhedsgraden af ​​skaden korrelerer med størrelsen af ​​inflammation. In vitro-undersøgelser har vist, at amid-lokalbedøvelsesmidler har cytotoksisk aktivitet, hvilket kan vise sig at være gavnligt til at forhindre tilbagefald af kræft. Disse potentielle cytotoksiske virkninger af LA kan effektivt reducere postoperativ morbiditet og fremme tidlig start af kemoterapi. Bedøvelsesmidler, specifikt inhalationsanæstetika, forringer adskillige immunfunktioner, herunder neutrofiler, makrofager, dendritiske celler, T-celler og naturlige dræberceller (NK). Opregulering af hypoxi-inducerbare faktorer (HIF) i tumorceller ved hjælp af flygtige anæstetika kan bidrage til en tumors tilbagevenden ved at stimulere cytobeskyttende eller pro-tumorigen adfærd i resterende celler. Imidlertid sænker propofol muligvis ikke immunfunktionen og opregulerer ikke syntesen af ​​HIF. Opioidanalgetika hæmmer både cellulær og humoral immunfunktion, øger angiogenese og fremmer brysttumorvækst hos gnavere. Opioider forstyrrer immunfunktionen ved at sænke NK-celleaktiviteten. Anvendelsen af ​​epiduralbedøvelse og analgesi forhindrer således stressreaktionen ved operation, reducerer behovet for opiater og kan forlænge overlevelsen.

Væskedynamik og tidlig restitution Væskeoptimering er fortsat en udfordring på grund af flere faktorer: præoperative væskeskift og ophobning af ascitisk væske, lavt præoperativt albumin fra underernæring samt perioperativt væske- og blodtab. Både hypo- og hypervolæmi har vist sig at have negative virkninger og kan forsinke genopretning og start af kemoterapi, og en stor prospektiv, randomiseret undersøgelse konkluderede, at hypovolæmi endda kan føre til nyreinsufficiens.

Det primære formål med dette fase 3 dobbeltblinde placebokontrollerede forsøg er at undersøge, om lokalbedøvelsesmidler indgivet intraperitonealt perioperativt på tidspunktet for forudgående operation for fremskreden ovariecancer reducerer tidsintervallet mellem operation og adjuverende kemoterapi.

Sekundære mål er at undersøge postoperativ morbiditet, komplikationer og langsigtet overlevelse.

Forsøget omfatter en translationel del med følgende specifikke formål:

I. At undersøge om kirurgisk peritoneal stress udvikler sig i løbet af operationen, målt ved pro-inflammatoriske cytokiner og biomarkører i mesothelium, tumorvæv og blod, koblet til analyse af det cirkulerende tumor DNA II. For at teste, om intraperitonealt administrerede antiinflammatoriske analgetika kan reducere (mesothelial) inflammation.

III. At bruge funktionelle ex vivo-assays til at udforske, hvordan de ovenfor identificerede kirurgiske vævsresponser og inducerede eller hæmmede veje påvirker de aggressive EOC-cellefunktioner og egenskaber, herunder tumorinvasion og kemo-resistens.