IPLA-OVCA-försöket, intraperitoneala lokalanestetika vid äggstockscancer (IPLA-OVCA)

Epitelial äggstockscancer (EOC) är den gemensamma termen för cancer som härrör från ytan av äggstocken, slemhinnan i äggledaren och bukhinnan. Det finns olika histopatologiska subtyper där höggradiga serösa adenokarcinom är de vanligaste (70 %) följt av endometrioid (10 %), klarcelliga (10 %), låggradiga serösa (5 %) och mucinösa adenokarcinom (3 %). spridningsmönstret är främst genom tidig exfoliering eller sådd av tumörceller i bukhinnan (karcinomatos) och majoriteten av kvinnor har sjukdom i framskridet stadium vid presentationen, varför äggstockscancer är den gynekologiska malignitet med högst dödlighet.

Äggstockscancer drabbar 295 000 kvinnor varje år globalt och orsakar 185 000 cancerrelaterade dödsfall årligen. Den högsta förekomsten ses i norra Europa och Nordamerika och den lägsta i Sydostasien och delar av Afrika. I Norden diagnostiseras 2300 kvinnor årligen och motsvarande antal i Sverige är 700. Äggstockscancer utgör 3 % av alla kvinnliga cancerfall i Sverige och risken att utveckla sjukdom före 75 års ålder är 1,1 %. En minskning av incidensen är uppenbar sedan 1970-talet troligen på grund av ökad användning av p-piller men också ändrade kriterier för diagnos (en adnexal biopsi är obligatoriskt för diagnos idag). Medianåldern vid diagnos är 63 år.

Riskfaktorer inkluderar genetiska mutationer, familjehistoria, hormonbehandling och endometrios. Graviditet, amning, p-piller, sterilisering, salpingektomi, hysterektomi och salpingooforektomi är alla faktorer förknippade med minskad risk att utveckla EOC.

Stadieindelningen av äggstockscancer är kirurgisk och enligt International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO), senast reviderad 2014 (7). I stadium III och IV, avancerad äggstockscancer, är spridning utanför bäckenet uppenbar. Sjukdomsstadiet är en stark prognostisk faktor för överlevnad. Den totala 5-års relativa överlevnaden i Sverige är 50% men varierar från 90% för stadium I till 20% för stadium IV. Men behandlingen är också en viktig prognostisk faktor och kan öka överlevnaden även i framskridet stadium.

Kirurgisk behandling av avancerad EOC åtföljs ofta av ett allvarligt inflammatoriskt och immunförsämrat perioperativt förlopp i samband med tidig sjuklighet, försenad rehabilitering och ibland försenad start av kemoterapi. Tidig start av kemoterapi har upprepade gånger förknippats med förbättrad överlevnad. Av denna anledning kan perioperativa faktorer som val av anestesi och analgesi och vätskeersättning vara viktiga.

Tumörbildning och den perioperativa miljön Kirurgi, perioperativ stress och anestesi kan alla modulera immunövervakningsmekanismerna och äventyra värdförsvaret som normalt upprätthåller en balans mellan immunitet och tumörbildning. Det finns allt fler bevis för att kirurgi i sig kan främja återfall och metastaser av cancer, vilket till stor del beror på tumörens förmåga att metastasera, kombinerat med värdens immunitet och inflammatoriska svar. Naturliga mördarceller (NK) fungerar som ett primärt försvar mot perioperativa cancermetastaser. Negativa effekter av anestetika och analgetika på NK-cellsaktivitet kan främja pro-inflammatoriska effekter och kan också aktivera cancercellsöverlevnadsvägar. Dessutom minskar koncentrationerna av tumörrelaterade anti-angiogena faktorer medan angiogena faktorer såsom vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF) ökar. Hypoxiinducerande faktor (HIF-1) är en transkriptionsfaktor som också har visat sig spela en viktig roll för tumöröverlevnad. Hypoxi i solida tumörer leder till aktivering av HIF-1, vilket i sin tur ökar cancercellers överlevnad. På liknande sätt kan hyperoxi, paradoxalt nog, leda till aktivering av HIF-1 och potentiellt försämra överlevnaden på lång sikt. Inhalationsbedövningsmedel men inte propofol har visat sig påverka VEGF såväl som transformerande tillväxtfaktor-beta (TGF-β) hos patienter som genomgår bröstkirurgi som kan påverka långtidsöverlevnaden. VEGF och TGF-β spelar en betydande roll för att etablera tumörblodtillförsel och cellproliferation. Andra faktorer som kirurgisk stress, blodtransfusioner, hypotermi, hyperglykemi och postoperativ smärta kan också påverka immuniteten och tumörens mikromiljö.

Anestetikas och analgetikas roll i cancermetastaser Att förhindra ett större systemiskt inflammatoriskt svar och bevara immunövervakning under den perioperativa perioden är grundläggande för att främja förbättrat postoperativt resultat vid cancerkirurgi. Skadans svårighetsgrad korrelerar med omfattningen av inflammationen. In vitro-studier har visat att lokalanestetika av amid har cytotoxisk aktivitet, vilket kan visa sig vara fördelaktigt för att förhindra återfall av cancer. Dessa potentiella cytotoxiska effekter av LA kan effektivt minska postoperativ sjuklighet och främja tidig start av kemoterapi. Bedövningsmedel, särskilt inhalationsbedövningsmedel, försämrar många immunfunktioner, inklusive de hos neutrofiler, makrofager, dendritiska celler, T-celler och naturliga mördarceller (NK). Uppreglering av hypoxiinducerbara faktorer (HIF) i tumörceller genom flyktiga anestetika kan bidra till att en tumör återkommer genom att stimulera cytoprotektivt eller protumorigent beteende i kvarvarande celler. Emellertid kanske propofol inte sänker immunfunktionen och uppreglerar inte syntesen av HIF. Opioidanalgetika hämmar både cellulär och humoral immunfunktion, ökar angiogenes och främjar brösttumörtillväxt hos gnagare. Opioider stör immunförsvaret genom att hämma NK-cellsaktivitet. Användningen av epiduralbedövning och analgesi förhindrar därmed stressreaktionen vid operation, minskar behovet av opiater och kan förlänga överlevnaden.

Vätskedynamik och tidig återhämtning Vätskeoptimering är fortfarande en utmaning på grund av flera faktorer: preoperativa vätskeförskjutningar och ansamling av ascitesvätska, lågt preoperativt albumin från undernäring, såväl som perioperativ vätske- och blodförlust. Både hypo- och hypervolemi har visat sig ha negativa effekter och kan fördröja återhämtning och start av kemoterapi och en stor prospektiv, randomiserad studie drog slutsatsen att hypovolemi till och med kan leda till njurinsufficiens.

Det primära syftet med denna fas 3 dubbelblinda placebokontrollerade studie är att undersöka om lokalanestetika som administreras intraperitonealt perioperativt vid tidpunkten för förhandskirurgi för avancerad äggstockscancer minskar tidsintervallet mellan operation och adjuvant kemoterapi.

Sekundära mål är att undersöka postoperativ sjuklighet, komplikationer och långtidsöverlevnad.

Försöket omfattar en translationell del med följande specifika syften:

I. Att undersöka om kirurgisk peritoneal stress utvecklas under operationsförloppet, mätt med pro-inflammatoriska cytokiner och biomarkörer i mesothelium, tumörvävnader och blod, kopplat till analys av det cirkulerande tumör-DNA II. För att testa om intraperitonealt administrerade antiinflammatoriska analgetika kan minska (mesoteliala) inflammationen.

III. Att använda funktionella ex vivo-analyser för att undersöka hur ovan identifierade kirurgiska vävnadssvar och inducerade eller hämmade vägar påverkar de aggressiva EOC-cellfunktionerna och egenskaperna inklusive tumörinvasion och kemo-resistens.