IPLA-OVCA 試験、卵巣癌における腹腔内局所麻酔薬 (IPLA-OVCA)

上皮性卵巣がん (EOC) は、卵巣の表面、卵管の内側、および腹膜に由来するがんの一般的な用語です。 さまざまな組織病理学的サブタイプがあり、高悪性度漿液性腺癌が最も多く (70%)、次に類内膜 (10%)、明細胞 (10%)、低悪性度漿液性 (5%)、粘液性腺癌 (3%) が続きます。播種のパターンは、早期剥離または腹膜内の腫瘍細胞の播種 (癌腫) によるものであり、大多数の女性は発症時に進行期の疾患を持っています。なぜ卵巣癌は死亡率が最も高い婦人科の悪性腫瘍なのですか?

卵巣がんは、毎年世界中で 295,000 人の女性に影響を与え、毎年 185,000 人のがん関連死を引き起こしています。 発生率が最も高いのは北ヨーロッパと北アメリカで、最も低いのは東南アジアとアフリカの一部です。 北欧諸国では毎年 2300 人の女性が診断されており、スウェーデンの対応する数は 700 人です。 卵巣がんはスウェーデンの女性のがん全体の 3% を占めており、75 歳までに発症するリスクは 1.1% です。 1970 年代以降、発生率の低下は明らかであり、これはおそらく避妊薬の使用の増加によるものですが、診断基準の変更も原因であると考えられます (今日の診断には付属器生検が必須です)。 診断時の年齢の中央値は 63 歳です。

危険因子には、遺伝子変異、家族歴、ホルモン補充療法、子宮内膜症などがあります。 妊娠、授乳、避妊薬、不妊手術、卵管摘出術、子宮摘出術、卵管卵巣摘出術はすべて、EOC の発症リスクの低下に関連する要因です。

卵巣がんの病期分類は外科的であり、2014 年に最新の改訂が行われた国際婦人科産科連合 (FIGO) によると (7)。 III 期および IV 期の進行卵巣がんでは、骨盤外播種が明らかです。 病期は、生存の強力な予後因子です。 スウェーデンにおける合計 5 年相対生存率は 50% ですが、ステージ I の 90% からステージ IV の 20% まで幅があります。 ただし、治療は重要な予後因子でもあり、進行した段階でも生存率を高める可能性があります。

高度な EOC の外科的治療は、多くの場合、早期の罹患率、リハビリテーションの遅延、および場合によっては化学療法の開始の遅延に関連する重度の炎症性および免疫不全の周術期経過を伴います。 化学療法の早期開始は、生存率の改善と繰り返し関連しています。 このため、麻酔と鎮痛の選択、補液などの周術期因子が重要になる場合があります。

腫瘍形成と周術期環境 手術、周術期ストレス、麻酔はすべて、免疫監視機構を調節し、通常は免疫と腫瘍形成のバランスを維持する宿主防御を弱める可能性があります。 手術自体ががんの再発と転移を促進する可能性があるという証拠が増えています。これは、宿主免疫と炎症反応と組み合わせた腫瘍の転移能力に大きく依存します。 ナチュラル キラー (NK) 細胞は、周術期のがん転移に対する一次防御として機能します。 麻酔薬や鎮痛薬が NK 細胞の活性に及ぼす悪影響は、炎症誘発効果を促進する可能性があり、がん細胞の生存経路を活性化する可能性もあります。 さらに、血管内皮増殖因子（VEGF）などの血管新生因子が増加する一方で、腫瘍関連の抗血管新生因子の濃度が低下します。 低酸素誘導因子 (HIF-1) は、腫瘍の生存に重要な役割を果たすことが示されている転写因子です。 固形腫瘍の低酸素症は、HIF-1 の活性化につながり、それが今度は癌細胞の生存率を高めます 。 同様に、逆説的に、高酸素症は HIF-1 の活性化につながり、潜在的に長期生存を悪化させる可能性があります。 プロポフォールではなく吸入麻酔薬は、長期生存に影響を与える可能性のある乳房手術を受ける患者の VEGF および形質転換成長因子-β (TGF-β) に影響を与えることが示されています。 VEGF と TGF-β は、腫瘍の血液供給と細胞増殖の確立に重要な役割を果たします。 外科的ストレス、輸血、低体温、高血糖、術後の痛みなどの他の要因も、免疫と腫瘍の微小環境に影響を与える可能性があります。

がん転移における麻酔薬と鎮痛薬の役割主要な全身性炎症反応を予防し、周術期に免疫監視を維持することは、がん手術における術後転帰の改善を促進する上で基本的です。 損傷の重症度は、炎症の大きさと相関します。 インビトロ研究は、アミド局所麻酔薬が細胞傷害活性を有することを示しており、これは癌の再発を防ぐのに有益であることが証明される可能性があります. LAのこれらの潜在的な細胞毒性効果は、術後の罹患率を効果的に減らし、化学療法の早期開始を促進する可能性があります。 麻酔薬、特に吸入麻酔薬は、好中球、マクロファージ、樹状細胞、T 細胞、ナチュラル キラー (NK) 細胞などの多くの免疫機能を損ないます。 揮発性麻酔薬による腫瘍細胞の低酸素誘導因子 (HIF) のアップレギュレーションは、残存細胞の細胞保護または腫瘍形成促進作用を刺激することにより、腫瘍の再発に寄与する可能性があります。 しかし、プロポフォールは免疫機能を抑制せず、HIF の合成をアップレギュレートしません。 オピオイド鎮痛薬は、細胞性免疫機能と体液性免疫機能の両方を阻害し、血管新生を増加させ、げっ歯類の乳房腫瘍の成長を促進します。 オピオイドは、NK 細胞の活動を抑制することによって免疫機能を妨害します。 したがって、硬膜外麻酔と鎮痛の使用は、手術に対するストレス反応を防ぎ、アヘン剤の必要性を減らし、生存を延長する可能性があります。

体液力学と早期回復 体液の最適化は、術前の体液移動と腹水の蓄積、栄養失調による術前の低アルブミン、周術期の体液と失血など、いくつかの要因のために課題のままです。 血液量減少症と血液量増加症の両方に悪影響があることが示されており、回復と化学療法の開始を遅らせる可能性があり、大規模な前向き無作為化研究では、血液量減少症は腎不全につながる可能性さえあると結論付けています。

この第 III 相二重盲検プラセボ対照試験の主な目的は、進行卵巣がんの先行手術時に周術期に腹腔内投与された局所麻酔薬が、手術と補助化学療法の間の時間間隔を短縮するかどうかを調査することです。

二次的な目的は、術後の罹患率、合併症、および長期生存を調査することです。

トライアルには、次の特定の目的を伴う翻訳部分が伴います。

I. 中皮、腫瘍組織および血液中の炎症誘発性サイトカインおよびバイオマーカーによって測定され、循環腫瘍 DNA II の分析と相まって、外科的腹膜ストレスが手術中に進展するかどうかを調べること。 腹腔内投与された抗炎症性鎮痛薬が (中皮) 炎症を軽減するかどうかをテストします。

III. 上記の特定された外科的組織応答および誘導または阻害された経路が、攻撃的な EOC 細胞機能および腫瘍浸潤および化学療法抵抗性を含む特性にどのように影響するかを調査するために、機能的な ex vivo アッセイを使用する。