El ensayo IPLA-OVCA, anestésicos locales intraperitoneales en el cáncer de ovario (IPLA-OVCA)

El cáncer epitelial de ovario (COE) es el término común para el cáncer que se origina en la superficie del ovario, el revestimiento de la trompa de Falopio y el peritoneo. Existen diferentes subtipos histopatológicos siendo los adenocarcinomas serosos de alto grado los más prevalentes (70%), seguidos de los endometrioides (10%), de células claras (10%), serosos de bajo grado (5%) y adenocarcinomas mucinosos (3%). el patrón de diseminación es principalmente a través de la exfoliación temprana o la siembra de células tumorales en el peritoneo (carcinomatosis) y la mayoría de las mujeres tienen una enfermedad en estadio avanzado en el momento de la presentación, razón por la cual el cáncer de ovario es la neoplasia maligna ginecológica con mayor mortalidad.

El cáncer de ovario afecta a 295 000 mujeres cada año en todo el mundo y causa 185 000 muertes anuales relacionadas con el cáncer. La incidencia más alta se observa en el norte de Europa y América del Norte y la más baja en el sudeste asiático y partes de África. En los países nórdicos 2300 mujeres son diagnosticadas anualmente y el número correspondiente en Suecia es 700. El cáncer de ovario constituye el 3% de todos los cánceres femeninos en Suecia y el riesgo de desarrollar la enfermedad antes de los 75 años es del 1,1%. Es evidente una disminución en la incidencia desde la década de 1970, muy probablemente debido al aumento en el uso de píldoras anticonceptivas, pero también al cambio en los criterios de diagnóstico (hoy en día, una biopsia anexial es obligatoria para el diagnóstico). La mediana de edad al diagnóstico es de 63 años.

Los factores de riesgo incluyen mutaciones genéticas, antecedentes familiares, terapia de reemplazo hormonal y endometriosis. El embarazo, la lactancia, las píldoras anticonceptivas, la esterilización, la salpingectomía, la histerectomía y la salpingooforectomía son factores asociados con la disminución del riesgo de desarrollar COE.

La estadificación del cáncer de ovario es quirúrgica y según la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO), última revisión en 2014 (7). En los estadios III y IV, cáncer de ovario avanzado, la diseminación extrapélvica es evidente. El estadio de la enfermedad es un fuerte factor pronóstico de supervivencia. La supervivencia relativa total a 5 años en Suecia es del 50 %, pero oscila entre el 90 % para el estadio I y el 20 % para el estadio IV. Sin embargo, el tratamiento también es un factor pronóstico importante y puede aumentar la supervivencia incluso en estadios avanzados.

El tratamiento quirúrgico del COE avanzado a menudo se acompaña de un curso perioperatorio inflamatorio grave e inmunocomprometido asociado con morbilidad temprana, rehabilitación tardía y, a veces, inicio tardío de la quimioterapia. El inicio temprano de la quimioterapia se ha asociado repetidamente con una mejor supervivencia. Por esta razón, los factores perioperatorios como la elección de la anestesia y la analgesia y la reposición de líquidos pueden ser importantes.

La tumorigénesis y el entorno perioperatorio La cirugía, el estrés perioperatorio y la anestesia pueden modular los mecanismos de inmunovigilancia y comprometer las defensas del huésped que normalmente mantienen un equilibrio entre la inmunidad y la tumorigénesis. Cada vez hay más pruebas de que la cirugía en sí misma puede promover la recurrencia y la metástasis del cáncer, lo que depende en gran medida de la capacidad del tumor para metastatizar, combinada con la inmunidad del huésped y la respuesta inflamatoria. Las células asesinas naturales (NK) actúan como una defensa primaria contra las metástasis perioperatorias del cáncer. Los efectos negativos de los anestésicos y analgésicos sobre la actividad de las células NK pueden promover efectos proinflamatorios y también pueden activar las vías de supervivencia de las células cancerosas. Además, las concentraciones de factores antiangiogénicos relacionados con el tumor disminuyen mientras que los factores angiogénicos como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) aumentan. El factor inductor de hipoxia (HIF-1) es un factor transcripcional que también ha demostrado desempeñar un papel importante en la supervivencia del tumor. La hipoxia en tumores sólidos conduce a la activación de HIF-1, que a su vez aumenta la supervivencia de las células cancerosas. De manera similar, la hiperoxia puede, paradójicamente, conducir a la activación de HIF-1 y potencialmente empeorar la supervivencia a largo plazo. Se ha demostrado que los anestésicos inhalatorios, pero no el propofol, afectan al VEGF y al factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) en pacientes que se someten a cirugía mamaria, lo que puede afectar la supervivencia a largo plazo. VEGF y TGF-β juegan un papel importante en el establecimiento del suministro de sangre al tumor y la proliferación celular. Otros factores como el estrés quirúrgico, las transfusiones de sangre, la hipotermia, la hiperglucemia y el dolor posoperatorio también pueden afectar la inmunidad y el microambiente tumoral.

Papel de los anestésicos y analgésicos en las metástasis del cáncer La prevención de una respuesta inflamatoria sistémica importante y la preservación de la inmunovigilancia en el período perioperatorio son fundamentales para promover un mejor resultado postoperatorio en la cirugía del cáncer. La gravedad de la lesión se correlaciona con la magnitud de la inflamación. Los estudios in vitro han demostrado que los anestésicos locales de amida tienen actividad citotóxica, lo que podría resultar beneficioso para prevenir la recurrencia del cáncer. Estos posibles efectos citotóxicos del AL pueden reducir de manera efectiva la morbilidad posoperatoria y promover el inicio temprano de la quimioterapia. Los fármacos anestésicos, específicamente los anestésicos por inhalación, alteran numerosas funciones inmunitarias, incluidas las de los neutrófilos, los macrófagos, las células dendríticas, las células T y las células asesinas naturales (NK). La regulación al alza de los factores inducibles por hipoxia (HIF) en las células tumorales por parte de los anestésicos volátiles puede contribuir a la recurrencia de un tumor al estimular el comportamiento citoprotector o protumoral en las células residuales. Sin embargo, es posible que el propofol no deprima la función inmunitaria y no regula al alza la síntesis de HIF. Los analgésicos opioides inhiben la función inmune tanto celular como humoral, aumentan la angiogénesis y promueven el crecimiento de tumores de mama en roedores. Los opioides interfieren con la función inmunológica al deprimir la actividad de las células NK. El uso de anestesia y analgesia epidurales previene la respuesta de estrés a la cirugía, reduce la necesidad de opiáceos y puede prolongar la supervivencia.

Dinámica de fluidos y recuperación temprana La optimización de fluidos sigue siendo un desafío debido a varios factores: cambios de fluidos preoperatorios y acumulación de líquido ascítico, albúmina preoperatoria baja por desnutrición, así como pérdida perioperatoria de fluidos y sangre. Se ha demostrado que tanto la hipovolemia como la hipervolemia tienen efectos adversos y pueden retrasar la recuperación y el inicio de la quimioterapia y un amplio estudio prospectivo aleatorizado concluyó que la hipovolemia puede incluso provocar insuficiencia renal.

El objetivo principal de este ensayo controlado con placebo doble ciego de fase 3 es investigar si los anestésicos locales administrados por vía intraperitoneal en el período perioperatorio en el momento de la cirugía inicial para el cáncer de ovario avanzado reducen el intervalo de tiempo entre la cirugía y la quimioterapia adyuvante.

Los objetivos secundarios son investigar la morbilidad postoperatoria, las complicaciones y la supervivencia a largo plazo.

El ensayo conlleva una parte traslacional con los siguientes objetivos específicos:

I. Examinar si el estrés peritoneal quirúrgico evoluciona durante el curso de la cirugía, medido por citocinas proinflamatorias y biomarcadores en el mesotelio, tejidos tumorales y sangre, junto con el análisis del ADN tumoral circulante II. Para probar si los analgésicos antiinflamatorios administrados por vía intraperitoneal pueden reducir la inflamación (mesotelial).

tercero Utilizar ensayos funcionales ex vivo para explorar cómo las respuestas del tejido quirúrgico identificadas anteriormente y las vías inducidas o inhibidas afectan las funciones y propiedades agresivas de las células EOC, incluida la invasión tumoral y la quimiorresistencia.