Nivolumab/Ipilimumab plus cabozantinib chez les patients atteints de mélanome avancé non résécable

Critère d'intégration:

1. Tous les patients doivent avoir un mélanome de stade IIIb-IIId ou IV non résécable selon la 8e édition de l'AJCC. Remarque : Les patients atteints de mélanome uvéal sont exclus de cette étude.
2. Âge > 18 ans et statut de performance ECOG de 0 ou 1.
3. Maladie mesurable par RECIST 1.1
4. Spécimen de tumeur de base disponible.
5. Récupération à la ligne de base ou ≤ Grade 1 CTCAE v4 des toxicités liées à des traitements antérieurs, à moins que les EI ne soient cliniquement non significatifs et/ou stables avec un traitement de soutien.
6. Fonction adéquate des organes et de la moelle.
7. Capable de comprendre et de respecter les exigences du protocole et doit avoir signé le document de consentement éclairé.
8. Les sujets fertiles sexuellement actifs et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception médicalement acceptées (p. traitement de l'étude.
9. Les sujets féminins en âge de procréer ne doivent pas être enceintes lors du dépistage.

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur par thérapie anti-PD-1/PD-L1, thérapie anti-CTLA-4 ou cabozantinib. Un traitement adjuvant antérieur anti-PD-1 et/ou anti-CTLA-4 est autorisé si la rechute est supérieure à 6 mois après la dernière dose.
2. Réception de tout type d'inhibiteur de kinase à petite molécule (y compris l'inhibiteur de kinase expérimental) dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
3. Réception de tout type de traitement anticancéreux systémique cytotoxique, biologique ou autre (y compris expérimental) dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
4. Radiothérapie pour les métastases osseuses ou les métastases cérébrales dans les 2 semaines, toute autre radiothérapie dans les 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude. Traitement systémique avec des radionucléides dans les 6 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
5. Métastases cérébrales connues supérieures à 10 mm ou épidurale crânienne, à moins d'être traitées de manière adéquate par radiochirurgie et/ou chirurgie (y compris la radiochirurgie). Les sujets éligibles doivent être neurologiquement asymptomatiques et sans besoin de corticostéroïdes. La dexaméthasone < 2 mg par jour (ou l'équivalent) sera autorisée si l'arrêt des corticostéroïdes n'est pas possible en raison des effets post-radique et si le patient est asymptomatique. Les patients présentant des métastases cérébrales actives et asymptomatiques inférieures à 10 mm et ne nécessitant pas de corticostéroïdes seront autorisés sans radiochirurgie ni chirurgie.
6. Antécédents de maladie auto-immune active nécessitant des agents immunosuppresseurs. Les patients atteints de troubles auto-immuns considérés comme à faible risque, tels que le vitiligo et la thyroïdite, seront autorisés.

7. Anticoagulation concomitante avec des agents coumariniques (p. ex. warfarine), des inhibiteurs directs de la thrombine (p. ex. dabigatran), le bétrixaban ou les inhibiteurs plaquettaires (p. ex., le clopidogrel).

   Les anticoagulants autorisés sont les suivants :

   1. L'utilisation prophylactique d'aspirine à faible dose pour la cardioprotection (selon les directives locales applicables) et d'héparines de bas poids moléculaire (HBPM) à faible dose est autorisée.
   2. L'anticoagulation avec des doses thérapeutiques d'HBPM ou l'anticoagulation avec des inhibiteurs directs du facteur Xa rivaroxaban, edoxaban ou apixaban est autorisée chez les sujets sans métastases cérébrales connues qui reçoivent une dose stable d'anticoagulant HBPM pendant au moins 6 semaines 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude, et qui n'ont eu aucune complication hémorragique cliniquement significative du traitement anticoagulant ou de la tumeur.
8. Le sujet a un test de temps de prothrombine (PT) / INR ou de temps de thromboplastine partielle (PTT) ≥ 1,3 x la LSN de laboratoire dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
9. Le sujet a une maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante.
10. Chirurgie majeure (par exemple, chirurgie gastro-intestinale, ablation ou biopsie de métastases cérébrales) dans les 8 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
11. Intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 500 ms par électrocardiogramme (ECG) dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
12. Femelles gestantes ou allaitantes.
13. Incapacité à avaler des comprimés.
14. Allergie ou hypersensibilité précédemment identifiée aux composants des formulations de traitement à l'étude.
15. Diagnostic d'une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant la première dose du traitement à l'étude, à l'exception des cancers cutanés superficiels ou des tumeurs localisées de bas grade considérées comme guéries et non traitées par un traitement systémique.
16. - Sujets présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.