Nivolumab/Ipilimumab plus Cabozantinib u pacientů s neresekovatelným pokročilým melanomem

Kritéria pro zařazení:

1. Všichni pacienti musí mít neresekovatelný melanom stadia IIIb-IIId nebo IV podle AJCC 8. vydání. Poznámka: Pacienti s uveálním melanomem jsou z této studie vyloučeni.
2. Věk > 18 a stav výkonnosti ECOG 0 nebo 1.
3. Onemocnění měřitelné podle RECIST 1.1
4. Základní vzorek nádoru k dispozici.
5. Obnova na výchozí hodnotu nebo ≤ 1. stupeň CTCAE v4 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nejsou AE klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě.
6. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně.
7. Schopný porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je a musí mít podepsaný dokument informovaného souhlasu.
8. Sexuálně aktivní fertilní subjekty a jejich partneři musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných metod antikoncepce (např. bariérových metod, včetně mužského kondomu, ženského kondomu nebo diafragmy se spermicidním gelem) v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studijní léčbu.
9. Ženy ve fertilním věku nesmí být při screeningu těhotné.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba anti-PD-1/PD-L1 terapií, anti-CTLA-4 terapií nebo cabozantinibem. Předchozí adjuvantní anti-PD-1 a/nebo anti-CTLA-4 terapie je povolena, pokud je relaps delší než 6 měsíců od poslední dávky.
2. Příjem jakéhokoli typu inhibitoru kinázy s malou molekulou (včetně zkoumaného inhibitoru kinázy) během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby.
3. Příjem jakéhokoli typu cytotoxické, biologické nebo jiné systémové protinádorové terapie (včetně výzkumné) během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.
4. Radiační terapie kostních metastáz nebo mozkových metastáz během 2 týdnů, jakákoli jiná radiační terapie během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Systémová léčba radionuklidy během 6 týdnů před první dávkou studijní léčby.
5. Známé mozkové metastázy, které jsou > 10 mm nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud nejsou adekvátně léčeny radiochirurgií a/nebo chirurgickým zákrokem (včetně radiochirurgie). Vhodní jedinci musí být neurologicky asymptomatičtí a bez potřeby kortikosteroidů. Dexamethason < 2 mg denně (nebo ekvivalent) bude povolen, pokud vysazení kortikosteroidů není možné z důvodu postradiačních účinků a pacient je asymptomatický. Pacienti s aktivními asymptomatickými metastázami v mozku, které jsou <10 mm a bez potřeby kortikosteroidů, budou moci bez radiochirurgie nebo chirurgického zákroku.
6. Anamnéza aktivní autoimunitní poruchy vyžadující imunosupresiva. Pacienti s autoimunitními poruchami považovanými za nízké riziko, jako je vitiligo a tyreoiditida, budou povoleni.

7. Současná antikoagulace s kumarinovými látkami (např. warfarin), přímými inhibitory trombinu (např. dabigatran), betrixaban nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrel).

   Povolené antikoagulancia jsou následující:

   1. Je povoleno profylaktické použití nízké dávky aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic) a nízkodávkovaného heparinu s nízkou molekulovou hmotností (LMWH).
   2. Antikoagulace terapeutickými dávkami LMWH nebo antikoagulace přímými inhibitory faktoru Xa rivaroxabanem, edoxabanem nebo apixabanem je povolena u subjektů bez známých mozkových metastáz, kteří jsou na stabilní dávce antikoagulancia LMWH alespoň 6 týdnů 1 týden před první dávkou studijní léčby a kteří neměli žádné klinicky významné hemoragické komplikace z antikoagulačního režimu nebo tumoru.
8. Subjekt má test protrombinového času (PT)/INR nebo parciálního tromboplastinového času (PTT) ≥ 1,3 x laboratorní ULN během 7 dnů před první dávkou studijní léčby.
9. Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění.
10. Velký chirurgický zákrok (např. operace GI, odstranění nebo biopsie mozkových metastáz) během 8 týdnů před první dávkou studijní léčby.
11. Opravený QT interval vypočítaný pomocí Fridericia vzorce (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) během 28 dnů před první dávkou studijní léčby.
12. Březí nebo kojící samice.
13. Neschopnost polykat tablety.
14. Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky studijních léčebných přípravků.
15. Diagnóza jiné malignity během 2 let před první dávkou studijní léčby, s výjimkou povrchových kožních karcinomů nebo lokalizovaných nádorů nízkého stupně považovaných za vyléčené a neléčené systémovou terapií.
16. Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.