Nivolumab/Ipilimumab Plus Cabozantinib bij patiënten met een inoperabel gevorderd melanoom

Inclusiecriteria:

1. Alle patiënten moeten een inoperabel stadium IIIb-IIId of IV melanoom hebben volgens AJCC 8e editie. Opmerking: patiënten met oogmelanoom zijn uitgesloten van deze studie.
2. Leeftijd > 18 en ECOG-prestatiestatus van 0 of 1.
3. Meetbare ziekte door RECIST 1.1
4. Baseline tumormonster beschikbaar.
5. Herstel tot baseline of ≤ Graad 1 CTCAE v4 van toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij bijwerkingen klinisch niet-significant zijn en/of stabiel zijn bij ondersteunende therapie.
6. Adequate orgaan- en beenmergfunctie.
7. In staat om de protocolvereisten te begrijpen en na te leven en moet het document voor geïnformeerde toestemming hebben ondertekend.
8. Seksueel actieve, vruchtbare proefpersonen en hun partners moeten ermee instemmen om medisch aanvaarde anticonceptiemethoden te gebruiken (bijv. barrièremethoden, inclusief mannencondoom, vrouwencondoom of pessarium met zaaddodende gel) gedurende het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van studie behandeling.
9. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden mogen bij de screening niet zwanger zijn.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere behandeling met anti-PD-1/PD-L1-therapie, anti-CTLA-4-therapie of cabozantinib. Voorafgaande adjuvante anti-PD-1- en/of anti-CTLA-4-therapie is toegestaan ​​als de terugval meer dan 6 maanden na de laatste dosis is opgetreden.
2. Ontvangst van elk type kleinmoleculaire kinaseremmer (inclusief experimentele kinaseremmer) binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
3. Ontvangst van elk type cytotoxische, biologische of andere systemische antikankertherapie (inclusief onderzoek) binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
4. Bestralingstherapie voor botmetastasen of hersenmetastasen binnen 2 weken, elke andere bestralingstherapie binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Systemische behandeling met radionucliden binnen 6 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
5. Bekende hersenmetastasen die groter zijn dan 10 mm of craniale epidurale ziekte, tenzij adequaat behandeld met radiochirurgie en/of chirurgie (inclusief radiochirurgie). In aanmerking komende proefpersonen moeten neurologisch asymptomatisch zijn en geen vereiste voor corticosteroïden. Dexamethason < 2 mg per dag (of equivalent) is toegestaan ​​als stopzetting van corticosteroïden niet haalbaar is vanwege post-bestralingseffecten en de patiënt asymptomatisch is. Patiënten met actieve, asymptomatische hersenmetastasen die <10 mm zijn en geen behoefte aan corticosteroïden hebben, worden zonder radiochirurgie of operatie toegelaten.
6. Geschiedenis van actieve auto-immuunziekte die immunosuppressiva vereist. Patiënten met auto-immuunziekten die als een laag risico worden beschouwd, zoals vitiligo en thyroïditis, worden toegelaten.

7. Gelijktijdige antistolling met cumarinemiddelen (bijv. warfarine), directe trombineremmers (bijv. dabigatran), betrixaban of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel).

   Toegestane antistollingsmiddelen zijn de volgende:

   1. Profylactisch gebruik van laaggedoseerde aspirine voor cardiobescherming (volgens lokaal geldende richtlijnen) en laaggedoseerde laagmoleculaire heparines (LMWH) zijn toegestaan.
   2. Antistolling met therapeutische doses LMWH of antistolling met directe factor Xa-remmers rivaroxaban, edoxaban of apixaban is toegestaan ​​bij proefpersonen zonder bekende hersenmetastasen die een stabiele dosis LMWH-antistollingsmiddel gebruiken gedurende ten minste 6 weken 1 week vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, en die geen klinisch significante hemorragische complicaties hebben gehad door het antistollingsregime of de tumor.
8. De proefpersoon heeft een protrombinetijd (PT)/INR- of partiële tromboplastinetijd (PTT)-test ≥ 1,3 x de laboratorium-ULN binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
9. De patiënt heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte.
10. Grote operatie (bijv. GI-operatie, verwijdering of biopsie van hersenmetastase) binnen 8 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
11. Gecorrigeerd QT-interval berekend met de Fridericia-formule (QTcF) > 500 ms per elektrocardiogram (ECG) binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
12. Zwangere of zogende vrouwtjes.
13. Onvermogen om tabletten door te slikken.
14. Eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de onderzoeksbehandelingsformuleringen.
15. Diagnose van een andere maligniteit binnen 2 jaar vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, behalve voor oppervlakkige huidkankers of gelokaliseerde, laaggradige tumoren die als genezen worden beschouwd en niet worden behandeld met systemische therapie.
16. Proefpersonen met een aandoening die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.