Ниволумаб/ипилимумаб плюс кабозантиниб у пациентов с нерезектабельной запущенной меланомой

Критерии включения:

1. Все пациенты должны иметь нерезектабельную меланому стадии IIIb-IIId или IV по 8-му изданию AJCC. Примечание. Из этого исследования исключены пациенты с увеальной меланомой.
2. Возраст > 18 и статус ECOG Performance 0 или 1.
3. Измеряемое заболевание по RECIST 1.1
4. Доступен исходный образец опухоли.
5. Восстановление до исходного уровня или ≤ 1 степени CTCAE v4 после токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии.
6. Адекватная функция органов и костного мозга.
7. Способен понимать и соблюдать требования протокола и должен подписать документ об информированном согласии.
8. Сексуально активные фертильные субъекты и их партнеры должны дать согласие на использование приемлемых с медицинской точки зрения методов контрацепции (например, барьерных методов, включая мужской презерватив, женский презерватив или диафрагму со спермицидным гелем) в ходе исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы препарата. изучение лечения.
9. Субъекты женского пола детородного возраста не должны быть беременны на момент скрининга.

Критерий исключения:

1. Предшествующее лечение анти-PD-1/PD-L1 терапией, анти-CTLA-4 терапией или кабозантинибом. Предварительная адъювантная терапия анти-PD-1 и/или анти-CTLA-4 разрешена, если рецидив длится более 6 месяцев после последней дозы.
2. Прием низкомолекулярных ингибиторов киназы любого типа (включая исследуемый ингибитор киназы) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
3. Получение любого типа цитотоксической, биологической или другой системной противоопухолевой терапии (включая исследуемую) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
4. Лучевая терапия при метастазах в кости или головной мозг в течение 2 недель, любая другая лучевая терапия в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Системное лечение радионуклидами в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата.
5. Известные метастазы в головной мозг размером более 10 мм или краниальное эпидуральное заболевание, если не проведено адекватное лечение с помощью радиохирургии и/или хирургического вмешательства (включая радиохирургию). Подходящие субъекты должны быть неврологически бессимптомными и не нуждаться в кортикостероидах. Дексаметазон < 2 мг в день (или эквивалент) будет разрешен, если прекращение приема кортикостероидов невозможно из-за постлучевых эффектов и у пациента нет симптомов. Пациенты с активными бессимптомными метастазами в головной мозг размером <10 мм, не нуждающиеся в кортикостероидах, будут допущены без радиохирургии или хирургического вмешательства.
6. История активного аутоиммунного расстройства, требующего иммунодепрессантов. Пациенты с аутоиммунными заболеваниями, считающимися низким риском, такими как витилиго и тиреоидит, будут разрешены.

7. Сопутствующая антикоагулянтная терапия препаратами кумаринового ряда (например, варфарином), прямыми ингибиторами тромбина (например, дабигатран), бетриксабан или ингибиторы тромбоцитов (например, клопидогрель).

   Разрешенными антикоагулянтами являются:

   1. Разрешено профилактическое использование низких доз аспирина для кардиозащиты (в соответствии с применимыми местными рекомендациями) и низких доз низкомолекулярных гепаринов (НМГ).
   2. Антикоагулянтная терапия терапевтическими дозами НМГ или антикоагулянтная терапия прямыми ингибиторами фактора Ха ривароксабаном, эдоксабаном или апиксабаном разрешена у субъектов без известных метастазов в головной мозг, которые принимают стабильную дозу антикоагулянта НМГ в течение как минимум 6 недель за 1 неделю до первой дозы исследуемого препарата, и у которых не было клинически значимых геморрагических осложнений от антикоагулянтной терапии или опухоли.
8. У субъекта тест протромбинового времени (PT)/INR или частичного тромбопластинового времени (PTT) ≥ 1,3 x лабораторная ВГН в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
9. Субъект имеет неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание.
10. Обширное хирургическое вмешательство (например, операция на желудочно-кишечном тракте, удаление или биопсия метастазов в головной мозг) в течение 8 недель до первой дозы исследуемого препарата.
11. Скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF) > 500 мс на электрокардиограмму (ЭКГ) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
12. Беременные или кормящие самки.
13. Невозможность проглотить таблетки.
14. Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам исследуемых лекарственных форм.
15. Диагноз другого злокачественного новообразования в течение 2 лет до первой дозы исследуемого лечения, за исключением поверхностного рака кожи или локализованных опухолей низкой степени злокачественности, считающихся вылеченными и не получающих системной терапии.
16. Субъекты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды, а также заместительные дозы надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день.