Nivolumab/Ipilimumab Plus Cabozantinib hos patienter med inoperabelt avancerat melanom

Inklusionskriterier:

1. Alla patienter måste ha inopererbart stadium IIIb-IIId eller IV melanom enligt AJCC 8:e upplagan. Obs: Patienter med uvealt melanom exkluderas från denna studie.
2. Ålder > 18 och ECOG-prestandastatus på 0 eller 1.
3. Mätbar sjukdom med RECIST 1.1
4. Baslinjetumörprov tillgängligt.
5. Återhämtning till baslinje eller ≤ Grad 1 CTCAE v4 från toxicitet relaterade till tidigare behandlingar, såvida inte biverkningar är kliniskt obetydliga och/eller stabila vid stödbehandling.
6. Tillräcklig organ- och märgfunktion.
7. Kan förstå och följa protokollets krav och måste ha undertecknat dokumentet för informerat samtycke.
8. Sexuellt aktiva fertila försökspersoner och deras partner måste gå med på att använda medicinskt accepterade preventivmetoder (t.ex. barriärmetoder, inklusive manlig kondom, kvinnlig kondom eller diafragma med spermiedödande gel) under studiens gång och i 4 månader efter den sista dosen av studiebehandling.
9. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder får inte vara gravida vid screening.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare behandling med anti-PD-1/PD-L1-terapi, anti-CTLA-4-terapi eller cabozantinib. Tidigare adjuvant anti-PD-1- och/eller anti-CTLA-4-behandling är tillåten om återfallet är mer än 6 månader från sista dosen.
2. Mottagande av alla typer av småmolekylära kinashämmare (inklusive prövningskinashämmare) inom 2 veckor före första dosen av studiebehandlingen.
3. Mottagande av någon typ av cytotoxisk, biologisk eller annan systemisk anticancerterapi (inklusive prövning) inom 4 veckor före första dosen av studiebehandlingen.
4. Strålbehandling för benmetastaser eller hjärnmetastaser inom 2 veckor, all annan strålbehandling inom 4 veckor före första dos av studiebehandlingen. Systemisk behandling med radionuklider inom 6 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.
5. Kända hjärnmetastaser som är >10 mm eller kranial epidural sjukdom om de inte behandlas adekvat med strålkirurgi och/eller kirurgi (inklusive strålkirurgi). Berättigade försökspersoner måste vara neurologiskt asymtomatiska och utan kortikosteroidkrav. Dexametason < 2 mg dagligen (eller motsvarande) kommer att tillåtas om avbrytande av kortikosteroider inte är möjligt på grund av effekter efter strålning och patienten är asymtomatisk. Patienter med aktiva, asymtomatiska hjärnmetastaser som är <10 mm och inget kortikosteroidbehov kommer att tillåtas utan strålkirurgi eller operation.
6. Historik med aktiv autoimmun sjukdom som kräver immunsuppressiva medel. Patienter med autoimmuna sjukdomar som anses vara lågrisk, såsom vitiligo och tyreoidit, kommer att tillåtas.

7. Samtidig antikoagulering med kumarinmedel (t.ex. warfarin), direkta trombinhämmare (t.ex. dabigatran), betrixaban eller trombocythämmare (t.ex. klopidogrel).

   Tillåtna antikoagulantia är följande:

   1. Profylaktisk användning av lågdos acetylsalicylsyra för hjärtskydd (enligt lokala tillämpliga riktlinjer) och lågdos hepariner med låg molekylvikt (LMWH) är tillåtna.
   2. Antikoagulation med terapeutiska doser av LMWH eller antikoagulering med direkta faktor Xa-hämmare rivaroxaban, edoxaban eller apixaban är tillåtet hos försökspersoner utan kända hjärnmetastaser som står på en stabil dos av LMWH-antikoagulant i minst 6 veckor 1 vecka före första dos av studiebehandlingen, och som inte har haft några kliniskt signifikanta hemorragiska komplikationer från antikoaguleringsregimen eller tumören.
8. Försökspersonen har test av protrombintid (PT)/INR eller partiell tromboplastintid (PTT) ≥ 1,3 x laboratoriets ULN inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
9. Personen har okontrollerad, betydande interkurrent eller nyligen sjuk.
10. Större operation (t.ex. GI-operation, avlägsnande eller biopsi av hjärnmetastaser) inom 8 veckor före första dosen av studiebehandlingen.
11. Korrigerat QT-intervall beräknat med Fridericia-formeln (QTcF) > 500 ms per elektrokardiogram (EKG) inom 28 dagar före första dosen av studiebehandlingen.
12. Dräktiga eller ammande honor.
13. Oförmåga att svälja tabletter.
14. Tidigare identifierad allergi eller överkänslighet mot komponenter i studiebehandlingsformuleringarna.
15. Diagnos av annan malignitet inom 2 år före första dos av studiebehandlingen, förutom för ytlig hudcancer, eller lokaliserade, låggradiga tumörer som anses botade och inte behandlade med systemisk terapi.
16. Patienter med ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet. Inhalerade eller topikala steroider och binjuresersättningsdoser > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.