Nivolumab/ipilimumab más cabozantinib en pacientes con melanoma avanzado irresecable

Criterios de inclusión:

1. Todos los pacientes deben tener un melanoma en estadio IIIb-IIId o IV no resecable según la 8.ª edición del AJCC. Nota: Los pacientes con melanoma uveal están excluidos de este estudio.
2. Edad > 18 y estado funcional ECOG de 0 o 1.
3. Enfermedad medible por RECIST 1.1
4. Muestra tumoral basal disponible.
5. Recuperación a la línea de base o ≤ Grado 1 CTCAE v4 de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento previo, a menos que los AA sean clínicamente no significativos y/o estables con la terapia de apoyo.
6. Función adecuada de órganos y médula.
7. Capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo y debe haber firmado el documento de consentimiento informado.
8. Los sujetos fértiles sexualmente activos y sus parejas deben aceptar usar métodos anticonceptivos médicamente aceptados (p. ej., métodos de barrera, incluido el condón masculino, el condón femenino o el diafragma con gel espermicida) durante el curso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis de tratamiento de estudio.
9. Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas en el momento de la selección.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con terapia anti-PD-1/PD-L1, terapia anti-CTLA-4 o cabozantinib. Se permite la terapia adyuvante previa anti-PD-1 y/o anti-CTLA-4 si la recaída es mayor a 6 meses desde la última dosis.
2. Recibir cualquier tipo de inhibidor de quinasa de molécula pequeña (incluido el inhibidor de quinasa en investigación) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
3. Recibir cualquier tipo de tratamiento anticanceroso citotóxico, biológico u otro sistémico (incluido el de investigación) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
4. Radioterapia para metástasis ósea o metástasis cerebral dentro de las 2 semanas, cualquier otra radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Tratamiento sistémico con radionúclidos en las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
5. Metástasis cerebrales conocidas mayores de 10 mm o enfermedad epidural craneal a menos que se trate adecuadamente con radiocirugía y/o cirugía (incluida la radiocirugía). Los sujetos elegibles deben estar neurológicamente asintomáticos y sin necesidad de corticosteroides. Se permitirá la dexametasona < 2 mg al día (o equivalente) si no es factible la interrupción de los corticosteroides debido a los efectos posteriores a la radiación y el paciente está asintomático. Los pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas activas de <10 mm y sin requerimiento de corticosteroides se permitirán sin radiocirugía o cirugía.
6. Historia de trastorno autoinmune activo que requiere agentes inmunosupresores. Se admitirán pacientes con enfermedades autoinmunes consideradas de bajo riesgo, como vitíligo y tiroiditis.

7. Anticoagulación concomitante con agentes cumarínicos (p. ej., warfarina), inhibidores directos de la trombina (p. ej., dabigatrán), betrixabán o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel).

   Los anticoagulantes permitidos son los siguientes:

   1. Se permite el uso profiláctico de aspirina en dosis bajas para protección cardiovascular (según las pautas locales aplicables) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas.
   2. Se permite la anticoagulación con dosis terapéuticas de HBPM o la anticoagulación con inhibidores directos del factor Xa rivaroxabán, edoxabán o apixabán en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas que reciben una dosis estable de anticoagulante de HBPM durante al menos 6 semanas 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, y que no hayan tenido complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas por el régimen de anticoagulación o el tumor.
8. El sujeto tiene una prueba de tiempo de protrombina (PT)/INR o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≥ 1,3 x el ULN de laboratorio dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
9. El sujeto tiene una enfermedad intercurrente significativa o reciente no controlada.
10. Cirugía mayor (p. ej., cirugía gastrointestinal, extirpación o biopsia de metástasis cerebral) dentro de las 8 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
11. Intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por electrocardiograma (ECG) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
12. Hembras gestantes o lactantes.
13. Incapacidad para tragar tabletas.
14. Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de las formulaciones de tratamiento del estudio.
15. Diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, a excepción de los cánceres de piel superficiales o tumores localizados de bajo grado que se consideran curados y no tratados con terapia sistémica.
16. Sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona diarios) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.