Niwolumab/Ipilimumab plus kabozantynib u pacjentów z nieoperacyjnym zaawansowanym czerniakiem

Kryteria przyjęcia:

1. Wszyscy pacjenci muszą mieć nieoperacyjnego czerniaka w stopniu zaawansowania IIIb-IIId lub IV według AJCC 8th edition. Uwaga: Pacjenci z czerniakiem błony naczyniowej oka są wykluczeni z tego badania.
2. Wiek > 18 lat i stan sprawności ECOG 0 lub 1.
3. Mierzalna choroba wg RECIST 1.1
4. Dostępna jest wyjściowa próbka guza.
5. Powrót do stanu początkowego lub stopnia ≤ 1. wg CTCAE v4 z toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenia niepożądane są klinicznie nieistotne i/lub stabilne podczas leczenia wspomagającego.
6. Odpowiednia funkcja narządów i szpiku.
7. Zdolny do zrozumienia i przestrzegania wymagań protokołu oraz musi mieć podpisany dokument świadomej zgody.
8. Płodne osoby aktywne seksualnie i ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych metod antykoncepcji (np. metod barierowych, w tym prezerwatywy dla mężczyzn, prezerwatyw dla kobiet lub krążków z żelem plemnikobójczym) w trakcie badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki studiować leczenie.
9. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży podczas badania przesiewowego.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie terapią anty-PD-1/PD-L1, terapią anty-CTLA-4 lub kabozantynibem. Dozwolona jest wcześniejsza adjuwantowa terapia anty-PD-1 i/lub anty-CTLA-4, jeśli nawrót choroby trwa dłużej niż 6 miesięcy od ostatniej dawki.
2. Otrzymanie dowolnego typu drobnocząsteczkowego inhibitora kinazy (w tym badanego inhibitora kinazy) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
3. Otrzymanie dowolnego rodzaju cytotoksycznego, biologicznego lub innego ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego (w tym eksperymentalnego) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
4. Radioterapia przerzutów do kości lub mózgu w ciągu 2 tygodni, jakakolwiek inna radioterapia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Ogólnoustrojowe leczenie radionuklidami w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
5. Znane przerzuty do mózgu o wielkości >10 mm lub choroba zewnątrzoponowa czaszki, o ile nie są odpowiednio leczone za pomocą radiochirurgii i/lub zabiegu chirurgicznego (w tym radiochirurgii). Kwalifikujący się pacjenci muszą być bezobjawowi neurologicznie i nie wymagać stosowania kortykosteroidów. Deksametazon < 2 mg na dobę (lub odpowiednik) będzie dozwolony, jeśli odstawienie kortykosteroidów nie jest możliwe z powodu skutków popromiennych, a pacjent nie wykazuje żadnych objawów. Pacjenci z aktywnymi, bezobjawowymi przerzutami do mózgu o średnicy <10 mm i niewymagający kortykosteroidów będą dopuszczani bez radiochirurgii lub operacji.
6. Historia aktywnego zaburzenia autoimmunologicznego wymagającego środków immunosupresyjnych. Pacjenci z zaburzeniami autoimmunologicznymi uważanymi za niskiego ryzyka, takimi jak bielactwo i zapalenie tarczycy, będą dopuszczeni.

7. Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych z lekami z grupy kumaryny (np. warfaryna), bezpośrednimi inhibitorami trombiny (np. dabigatran), betrixaban lub inhibitory płytek krwi (np. klopidogrel).

   Dozwolone antykoagulanty to:

   1. Dozwolone jest profilaktyczne stosowanie małej dawki kwasu acetylosalicylowego w celu ochrony serca (zgodnie z lokalnymi wytycznymi) oraz małej dawki heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH).
   2. Antykoagulacja terapeutycznymi dawkami LMWH lub antykoagulacja bezpośrednimi inhibitorami czynnika Xa, rywaroksabanem, edoksabanem lub apiksabanem, jest dozwolona u pacjentów bez rozpoznanych przerzutów do mózgu, którzy przyjmują stabilną dawkę antykoagulantu LMWH przez co najmniej 6 tygodni 1 tydzień przed pierwszą dawką badanego leku oraz u których nie wystąpiły klinicznie istotne powikłania krwotoczne związane ze schematem leczenia przeciwkrzepliwego lub guzem.
8. U pacjenta czas protrombinowy (PT)/INR lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≥ 1,3 x laboratoryjna górna granica normy w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
9. Pacjent ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę.
10. Poważna operacja (np. operacja przewodu pokarmowego, usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu) w ciągu 8 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
11. Skorygowany odstęp QT obliczony według wzoru Fridericia (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
12. Samice w ciąży lub karmiące.
13. Niemożność połknięcia tabletek.
14. Wcześniej stwierdzona alergia lub nadwrażliwość na składniki preparatów badanego leku.
15. Rozpoznanie innego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem powierzchownych raków skóry lub zlokalizowanych guzów o niskim stopniu złośliwości uznanych za wyleczone i nieleczonych terapią ogólnoustrojową.
16. Osoby ze stanem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy oraz dawki zastępcze nadnerczy > 10 mg równoważnika prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.