Nivolumab/Ipilimumab Plus Cabozantinib in pazienti con melanoma avanzato non resecabile

Criterio di inclusione:

1. Tutti i pazienti devono avere un melanoma in stadio IIIb-IIId o IV non resecabile da AJCC 8a edizione. Nota: i pazienti con melanoma uveale sono esclusi da questo studio.
2. Età > 18 anni e Performance Status ECOG pari a 0 o 1.
3. Malattia misurabile secondo RECIST 1.1
4. Campione di tumore al basale disponibile.
5. Ripristino al basale o ≤ Grado 1 CTCAE v4 da tossicità correlate a trattamenti precedenti, a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente significativi e/o stabili con la terapia di supporto.
6. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo.
7. In grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo e deve aver firmato il documento di consenso informato.
8. I soggetti fertili sessualmente attivi e i loro partner devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi accettati dal punto di vista medico (p. es., metodi di barriera, inclusi preservativo maschile, preservativo femminile o diaframma con gel spermicida) durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose di trattamento in studio.
9. I soggetti di sesso femminile in età fertile non devono essere in stato di gravidanza allo screening.

Criteri di esclusione:

1. Trattamento precedente con terapia anti-PD-1/PD-L1, terapia anti-CTLA-4 o cabozantinib. È consentita una precedente terapia adiuvante anti-PD-1 e/o anti-CTLA-4 se la recidiva è superiore a 6 mesi dall'ultima dose.
2. Ricezione di qualsiasi tipo di inibitore della chinasi a piccole molecole (incluso l'inibitore della chinasi sperimentale) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
3. Ricezione di qualsiasi tipo di terapia antitumorale citotossica, biologica o di altro tipo sistemica (inclusa quella sperimentale) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
4. Radioterapia per metastasi ossee o metastasi cerebrali entro 2 settimane, qualsiasi altra radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Trattamento sistemico con radionuclidi entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
5. Metastasi cerebrali note superiori a 10 mm o malattia epidurale craniale a meno che non siano adeguatamente trattate con radiochirurgia e/o chirurgia (inclusa la radiochirurgia). I soggetti idonei devono essere neurologicamente asintomatici e senza necessità di corticosteroidi. Il desametasone <2 mg al giorno (o equivalente) sarà consentito se l'interruzione dei corticosteroidi non è fattibile a causa degli effetti post-radiazioni e il paziente è asintomatico. I pazienti con metastasi cerebrali attive e asintomatiche inferiori a 10 mm e senza necessità di corticosteroidi saranno ammessi senza radiochirurgia o intervento chirurgico.
6. Storia di malattia autoimmune attiva che richiede agenti immunosoppressori. Saranno ammessi pazienti con malattie autoimmuni considerate a basso rischio, come vitiligine e tiroidite.

7. Anticoagulazione concomitante con agenti cumarinici (ad es. warfarin), inibitori diretti della trombina (ad es. dabigatran), betrixaban o inibitori piastrinici (p. es., clopidogrel).

   Gli anticoagulanti consentiti sono i seguenti:

   1. È consentito l'uso profilattico di aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili) e di eparine a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio.
   2. L'anticoagulazione con dosi terapeutiche di LMWH o anticoagulante con inibitori diretti del fattore Xa rivaroxaban, edoxaban o apixaban è consentita nei soggetti senza metastasi cerebrali note che assumono una dose stabile di anticoagulante LMWH per almeno 6 settimane 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio, e che non hanno avuto complicanze emorragiche clinicamente significative dovute al regime anticoagulante o al tumore.
8. - Il soggetto presenta tempo di protrombina (PT)/INR o test del tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≥ 1,3 volte l'ULN di laboratorio entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
9. Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente incontrollata, significativa.
10. Interventi chirurgici maggiori (ad es. chirurgia gastrointestinale, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali) entro 8 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
11. Intervallo QT corretto calcolato con la formula di Fridericia (QTcF) > 500 ms per elettrocardiogramma (ECG) entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
12. Donne in gravidanza o in allattamento.
13. Incapacità di deglutire le compresse.
14. Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti delle formulazioni del trattamento in studio.
15. - Diagnosi di un altro tumore maligno entro 2 anni prima della prima dose del trattamento in studio, ad eccezione dei tumori cutanei superficiali o dei tumori localizzati di basso grado ritenuti curati e non trattati con terapia sistemica.
16. Soggetti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalenti) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. In assenza di malattia autoimmune attiva, sono consentiti steroidi per via inalatoria o topici e dosi sostitutive surrenaliche > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone.