不可切除晚期黑色素瘤患者的纳武单抗/易普利姆玛联合卡博替尼

纳入标准：

1. 根据 AJCC 第 8 版，所有患者都必须患有不可切除的 IIIb-IIId 或 IV 期黑色素瘤。 注意：患有葡萄膜黑色素瘤的患者被排除在本研究之外。
2. 年龄 > 18 岁且 ECOG 体能状态为 0 或 1。
3. RECIST 1.1 可测量的疾病
4. 可获得基线肿瘤标本。
5. 从与任何先前治疗相关的毒性中恢复到基线或≤ 1 级 CTCAE v4，除非 AE 在临床上不显着和/或在支持疗法中稳定。
6. 足够的器官和骨髓功能。
7. 能够理解并遵守方案要求，必须签署知情同意书。
8. 性活跃的生育受试者及其伴侣必须同意在研究过程中和最后一次给药后的 4 个月内使用医学上可接受的避孕方法（例如，屏障方法，包括男用避孕套、女用避孕套或带有杀精剂凝胶的隔膜）研究治疗。
9. 有生育能力的女性受试者在筛选时不得怀孕。

排除标准：

1. 先前接受过抗 PD-1/PD-L1 疗法、抗 CTLA-4 疗法或卡博替尼治疗。 如果从最后一次给药后复发超过 6 个月，则允许先前辅助抗 PD-1 和/或抗 CTLA-4 治疗。
2. 在研究治疗首次给药前 2 周内收到任何类型的小分子激酶抑制剂（包括研究性激酶抑制剂）。
3. 在研究治疗的首次给药前 4 周内接受过任何类型的细胞毒性、生物或其他全身性抗癌治疗（包括研究性治疗）。
4. 2 周内接受过骨转移或脑转移的放射治疗，首次研究治疗剂量前 4 周内接受过任何其他放射治疗。 在研究治疗首次给药前 6 周内用放射性核素进行全身治疗。
5. 已知脑转移 >10mm 或颅脑硬膜外疾病，除非通过放射外科和/或外科手术（包括放射外科）充分治疗。 符合条件的受试者必须在神经系统上无症状并且不需要皮质类固醇。 如果由于放射后效应而无法停用皮质类固醇激素且患者无症状，则允许每天使用 < 2mg 的地塞米松（或等效剂量）。 患有活动性、无症状且小于 10 毫米且不需要皮质类固醇的脑转移患者无需放射外科或手术。
6. 需要免疫抑制剂的活动性自身免疫性疾病史。 允许患有被认为是低风险的自身免疫性疾病的患者，例如白斑病和甲状腺炎。

7. 与香豆素类药物（例如华法林）、直接凝血酶抑制剂（例如 达比加群）、贝曲西班或血小板抑制剂（如氯吡格雷）。

   允许使用的抗凝剂如下：

   1. 允许预防性使用低剂量阿司匹林保护心脏（根据当地适用指南）和低剂量低分子量肝素 (LMWH)。
   2. 治疗剂量的 LMWH 抗凝或直接因子 Xa 抑制剂利伐沙班、依度沙班或阿哌沙班的抗凝允许在没有已知脑转移的受试者中使用稳定剂量的 LMWH 抗凝剂至少 6 周，在研究治疗首次给药前 1 周，和没有因抗凝治疗或肿瘤而出现有临床意义的出血性并发症的患者。
8. 受试者在研究治疗首次给药前 7 天内的凝血酶原时间 (PT)/INR 或部分凝血活酶时间 (PTT) 测试值≥ 1.3 x 实验室 ULN。
9. 受试者患有不受控制的、严重的并发疾病或近期疾病。
10. 研究治疗首次给药前 8 周内进行过大手术（例如，胃肠道手术、脑转移灶切除或活检）。
11. 在研究治疗药物首次给药前 28 天内，通过 Fridericia 公式 (QTcF) 计算的校正 QT 间期 > 500 毫秒/心电图 (ECG)。
12. 怀孕或哺乳期的女性。
13. 无法吞咽药片。
14. 先前确定对研究治疗制剂的成分过敏或超敏反应。
15. 在研究治疗首次给药前 2 年内诊断出另一种恶性肿瘤，浅表皮肤癌或被认为已治愈且未接受全身治疗的局部低级别肿瘤除外。
16. 患有需要在研究药物给药后 14 天内使用皮质类固醇（> 10 mg 每日强的松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的受试者。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代剂量 > 10 mg/d 泼尼松当量。