Nivolumab/Ipilimumab plus Cabozantinib bei Patienten mit inoperablem fortgeschrittenem Melanom

Einschlusskriterien:

1. Alle Patienten müssen ein inoperables Melanom im Stadium IIIb-IIId oder IV gemäß AJCC 8. Ausgabe haben. Hinweis: Patienten mit Aderhautmelanom sind von dieser Studie ausgeschlossen.
2. Alter > 18 und ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.
3. Messbare Krankheit nach RECIST 1.1
4. Baseline-Tumorprobe verfügbar.
5. Erholung auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 CTCAE v4 von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, die AE(s) sind klinisch nicht signifikant und/oder stabil bei unterstützender Therapie.
6. Ausreichende Organ- und Markfunktion.
7. In der Lage, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten, und muss das Einverständniserklärungsdokument unterzeichnet haben.
8. Sexuell aktive fruchtbare Probanden und ihre Partner müssen zustimmen, medizinisch anerkannte Methoden der Empfängnisverhütung (z. B. Barrieremethoden, einschließlich Männerkondom, Frauenkondom oder Diaphragma mit spermizidem Gel) während des Studienverlaufs und für 4 Monate nach der letzten Dosis von zu verwenden Studienbehandlung.
9. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter dürfen beim Screening nicht schwanger sein.

Ausschlusskriterien:

1. Vorbehandlung mit Anti-PD-1/PD-L1-Therapie, Anti-CTLA-4-Therapie oder Cabozantinib. Eine vorherige adjuvante Anti-PD-1- und/oder Anti-CTLA-4-Therapie ist zulässig, wenn das Rezidiv länger als 6 Monate nach der letzten Dosis zurückliegt.
2. Erhalt eines beliebigen niedermolekularen Kinase-Inhibitors (einschließlich Kinase-Inhibitor in der Erprobung) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
3. Erhalt jeglicher Art von zytotoxischer, biologischer oder anderer systemischer Krebstherapie (einschließlich Prüfverfahren) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
4. Strahlentherapie bei Knochenmetastasen oder Hirnmetastasen innerhalb von 2 Wochen, jede andere Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Systemische Behandlung mit Radionukliden innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
5. Bekannte Hirnmetastasen > 10 mm oder kraniale Epiduralerkrankung, es sei denn, sie werden adäquat mit Radiochirurgie und/oder Operation (einschließlich Radiochirurgie) behandelt. Geeignete Probanden müssen neurologisch asymptomatisch und ohne Kortikosteroidbedarf sein. Dexamethason < 2 mg täglich (oder Äquivalent) ist erlaubt, wenn das Absetzen von Kortikosteroiden aufgrund von Auswirkungen nach der Bestrahlung nicht möglich ist und der Patient asymptomatisch ist. Patienten mit aktiven, asymptomatischen Hirnmetastasen < 10 mm und ohne Kortikosteroidbedarf werden ohne Radiochirurgie oder Operation zugelassen.
6. Vorgeschichte einer aktiven Autoimmunerkrankung, die immunsuppressive Mittel erfordert. Patienten mit Autoimmunerkrankungen, die als geringes Risiko gelten, wie Vitiligo und Thyreoiditis, werden zugelassen.

7. Begleitende Antikoagulation mit Cumarin-Wirkstoffen (z. B. Warfarin), direkten Thrombininhibitoren (z. B. Dabigatran), Betrixaban oder Thrombozytenaggregationshemmer (z. B. Clopidogrel).

   Erlaubte Antikoagulanzien sind:

   1. Die prophylaktische Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin zum Herzschutz (gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien) und niedrig dosiertem Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH) ist erlaubt.
   2. Eine Antikoagulation mit therapeutischen Dosen von LMWH oder eine Antikoagulation mit den direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban, Edoxaban oder Apixaban ist bei Studienteilnehmern ohne bekannte Hirnmetastasen erlaubt, die 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mindestens 6 Wochen lang eine stabile Dosis des LMWH-Antikoagulans erhalten, und die keine klinisch signifikanten hämorrhagischen Komplikationen aufgrund des Antikoagulationsschemas oder des Tumors hatten.
8. Der Proband hat innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Prothrombinzeit (PT)/INR- oder partiellen Thromboplastinzeit (PTT)-Test ≥ 1,3 x ULN des Labors.
9. Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzliche Krankheit.
10. Größere Operation (z. B. Magen-Darm-Operation, Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
11. Korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 ms pro Elektrokardiogramm (EKG) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
12. Schwangere oder stillende Frauen.
13. Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken.
14. Zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienbehandlungsformulierungen.
15. Diagnose einer anderen Malignität innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, mit Ausnahme von oberflächlichem Hautkrebs oder lokalisierten, niedriggradigen Tumoren, die als geheilt gelten und nicht mit einer systemischen Therapie behandelt werden.
16. Probanden mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und adrenale Ersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.