Nivolumab/Ipilimumab Plus Cabozantinib hos patienter med uoperabelt avanceret melanom

Inklusionskriterier:

1. Alle patienter skal have inoperabelt stadium IIIb-IIId eller IV melanom af AJCC 8. udgave. Bemærk: Patienter med uvealt melanom er udelukket fra denne undersøgelse.
2. Alder > 18 og ECOG Performance Status på 0 eller 1.
3. Målbar sygdom ved RECIST 1.1
4. Baseline tumorprøve tilgængelig.
5. Genopretning til baseline eller ≤ Grad 1 CTCAE v4 fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger, medmindre AE(r) er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved understøttende behandling.
6. Tilstrækkelig organ- og marvfunktion.
7. Er i stand til at forstå og overholde protokolkravene og skal have underskrevet det informerede samtykkedokument.
8. Seksuelt aktive fertile forsøgspersoner og deres partnere skal acceptere at bruge medicinsk accepterede præventionsmetoder (f.eks. barrieremetoder, herunder mandligt kondom, kvindekondom eller mellemgulv med sæddræbende gel) i løbet af undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af studiebehandling.
9. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder må ikke være gravide ved screening.

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående behandling med anti-PD-1/PD-L1-behandling, anti-CTLA-4-behandling eller cabozantinib. Forudgående adjuverende anti-PD-1- og/eller anti-CTLA-4-behandling er tilladt, hvis tilbagefald er mere end 6 måneder fra sidste dosis.
2. Modtagelse af enhver form for småmolekylekinasehæmmer (inklusive undersøgelseskinasehæmmer) inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.
3. Modtagelse af enhver form for cytotoksisk, biologisk eller anden systemisk anticancerterapi (inklusive undersøgelse) inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.
4. Strålebehandling for knoglemetastaser eller hjernemetastaser inden for 2 uger, enhver anden strålebehandling inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Systemisk behandling med radionuklider inden for 6 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
5. Kendte hjernemetastaser, der er >10 mm eller kraniel epidural sygdom, medmindre de behandles tilstrækkeligt med strålekirurgi og/eller kirurgi (herunder strålekirurgi). Berettigede forsøgspersoner skal være neurologisk asymptomatiske og uden kortikosteroidkrav. Dexamethason < 2 mg dagligt (eller tilsvarende) vil være tilladt, hvis seponering af kortikosteroider ikke er mulig på grund af post-strålingseffekter, og patienten er asymptomatisk. Patienter med aktive, asymptomatiske hjernemetastaser, der er <10 mm og intet behov for kortikosteroider, vil blive tilladt uden strålekirurgi eller operation.
6. Anamnese med aktiv autoimmun lidelse, der kræver immunsuppressive midler. Patienter med autoimmune lidelser, der anses for lav risiko, såsom vitiligo og thyroiditis, vil blive tilladt.

7. Samtidig antikoagulering med coumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhæmmere (f.eks. dabigatran), betrixaban eller blodpladehæmmere (f.eks. clopidogrel).

   Tilladte antikoagulantia er følgende:

   1. Profylaktisk brug af lavdosis aspirin til hjertebeskyttelse (i henhold til lokale gældende retningslinjer) og lavdosis hepariner med lav molekylvægt (LMWH) er tilladt.
   2. Antikoagulation med terapeutiske doser af LMWH eller antikoagulering med direkte faktor Xa-hæmmere rivaroxaban, edoxaban eller apixaban er tilladt hos forsøgspersoner uden kendte hjernemetastaser, som er på en stabil dosis af LMWH antikoagulant i mindst 6 uger 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandling, og som ikke har haft klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregimet eller tumoren.
8. Forsøgspersonen har en protrombintid (PT)/INR eller partiel tromboplastintid (PTT) test ≥ 1,3 x laboratoriets ULN inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
9. Forsøgspersonen har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom.
10. Større operation (f.eks. GI-operation, fjernelse eller biopsi af hjernemetastase) inden for 8 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.
11. Korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) > 500 ms pr. elektrokardiogram (EKG) inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
12. Drægtige eller ammende hunner.
13. Manglende evne til at sluge tabletter.
14. Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i undersøgelsesbehandlingsformuleringerne.
15. Diagnose af en anden malignitet inden for 2 år før første dosis af undersøgelsesbehandling, bortset fra overfladiske hudkræftformer eller lokaliserede, lavgradige tumorer, der anses for at være helbredt og ikke behandlet med systemisk terapi.
16. Forsøgspersoner med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af forsøgslægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider og binyresubstitutionsdoser > 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.