Nivolumabe/Ipilimumabe mais Cabozantinibe em pacientes com melanoma avançado irressecável

Critério de inclusão:

1. Todos os pacientes devem ter melanoma estágio IIIb-IIId ou IV irressecável pela 8ª edição do AJCC. Nota: Pacientes com melanoma uveal são excluídos deste estudo.
2. Idade > 18 e Status de Desempenho ECOG de 0 ou 1.
3. Doença mensurável por RECIST 1.1
4. Espécime de tumor de linha de base disponível.
5. Recuperação para a linha de base ou ≤ Grau 1 CTCAE v4 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que EA(s) sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte.
6. Função adequada dos órgãos e da medula.
7. Capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo e deve ter assinado o documento de consentimento informado.
8. Indivíduos férteis sexualmente ativos e seus parceiros devem concordar em usar métodos de contracepção clinicamente aceitos (por exemplo, métodos de barreira, incluindo preservativo masculino, preservativo feminino ou diafragma com gel espermicida) durante o estudo e por 4 meses após a última dose de estudar tratamento.
9. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar não devem estar grávidas na triagem.

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com terapia anti-PD-1/PD-L1, terapia anti-CTLA-4 ou cabozantinib. A terapia adjuvante anterior anti-PD-1 e/ou anti-CTLA-4 é permitida se a recidiva for superior a 6 meses desde a última dose.
2. Recebimento de qualquer tipo de inibidor de quinase de molécula pequena (incluindo inibidor de quinase experimental) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
3. Recebimento de qualquer tipo de terapia citotóxica, biológica ou outra terapia anticancerígena sistêmica (incluindo experimental) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
4. Radioterapia para metástase óssea ou metástase cerebral dentro de 2 semanas, qualquer outra radioterapia dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Tratamento sistêmico com radionuclídeos dentro de 6 semanas antes da primeira dose do tratamento em estudo.
5. Metástases cerebrais conhecidas >10 mm ou doença epidural craniana, a menos que tratadas adequadamente com radiocirurgia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia). Os indivíduos elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos e sem necessidade de corticosteroides. Dexametasona < 2 mg/dia (ou equivalente) será permitida se a descontinuação dos corticosteroides não for viável devido aos efeitos pós-radiação e o paciente estiver assintomático. Pacientes com metástases cerebrais ativas e assintomáticas <10 mm e sem necessidade de corticosteroides serão permitidos sem radiocirurgia ou cirurgia.
6. História de distúrbio autoimune ativo que requer agentes imunossupressores. Pacientes com doenças autoimunes consideradas de baixo risco, como vitiligo e tireoidite, serão admitidos.

7. A anticoagulação concomitante com agentes cumarínicos (por exemplo, varfarina), inibidores diretos da trombina (por exemplo, dabigatrana), betrixaban ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel).

   Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:

   1. O uso profilático de aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) e heparinas de baixo peso molecular (HBPM) em baixa dose são permitidos.
   2. A anticoagulação com doses terapêuticas de HBPM ou anticoagulação com inibidores diretos do fator Xa rivaroxabana, edoxabana ou apixabana é permitida em indivíduos sem metástases cerebrais conhecidas que estejam em uma dose estável de anticoagulante HBPM por pelo menos 6 semanas 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo, e que não tiveram complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação ou do tumor.
8. O sujeito tem teste de tempo de protrombina (PT)/INR ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≥ 1,3 x o LSN laboratorial dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
9. O sujeito tem uma doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada.
10. Cirurgia de grande porte (por exemplo, cirurgia GI, remoção ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 8 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
11. Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por eletrocardiograma (ECG) dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
12. Fêmeas grávidas ou lactantes.
13. Incapacidade de engolir comprimidos.
14. Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada a componentes das formulações de tratamento do estudo.
15. Diagnóstico de outra malignidade dentro de 2 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo, exceto para cânceres de pele superficiais ou tumores localizados de baixo grau considerados curados e não tratados com terapia sistêmica.
16. Indivíduos com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de reposição adrenal > 10 mg diários de equivalentes de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.