Tolérabilité et efficacité de la midostaurine à la décitabine pendant 10 jours chez les patients adultes inaptes atteints de LMA et de SMD à haut risque (HO155)
Une étude multicentrique randomisée de phase II pour évaluer la tolérance et l'efficacité de l'ajout de midostaurine à un traitement de 10 jours par la décitabine chez des patients adultes inaptes atteints de leucémie myéloïde aiguë et de myélodysplasie à haut risque
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Cet essai vise à développer des traitements efficaces pour les personnes inaptes (c.-à-d. Index de comorbidité de la greffe de cellules hématopoïétiques (HCT-CI) ≥ 3) chez les patients adultes (≥ 18 ans) atteints de LAM, pour lesquels les stratégies de traitement actuelles sont très insatisfaisantes. Par conséquent, de nouvelles modalités de traitement sont introduites et évaluées dans de multiples études parallèles randomisées de phase II qui seront menées dans le cadre d'un protocole maître. Le schéma de cette nouvelle conception consiste en un bras avec l'un des meilleurs traitements disponibles actuellement considérés pour les patients atteints de LMA inaptes (c'est-à-dire décitabine 10 jours). Après un maximum de 3 cures de 10 jours, ou moins en cas de bonne réponse, le traitement sera poursuivi par des cures de décitabine de 5 jours. Ce traitement sera comparé à des traitements expérimentaux en association avec la décitabine.
Le concurrent du schéma de décitabine de 10 jours sera la décitabine de 10 jours combinée (séquentielle) avec la midostaurine, un inhibiteur de la tyrosine kinase (indépendamment de la présence de mutations FLT3). La justification de la midostaurine est la suivante : 1) la midostaurine en monothérapie a montré une efficacité à la fois dans la LAM de type sauvage FLT3 et mutante ; 2) il a montré son efficacité dans un essai contrôlé randomisé de phase III en association avec une chimiothérapie intensive dans la LAM avec mutation FLT3 (étude RATIFY) ; 3) la midostaurine a été associée avec succès à des agents hypométhylants (azacitidine et décitabine) et a amélioré la réponse par rapport aux taux de réponse historiques de ces médicaments, suggérant au moins des effets additifs de la midostaurine avec des agents hypométhylants.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Magdeburg, Allemagne
- DE-Magdeburg-OVGU
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Antwerpen, Belgique
- BE-Antwerpen-ZNASTUIVENBERG
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Haine-Saint-Paul, Belgique
- BE-Haine-Saint-Paul-JOLIMONT
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Roeselare, Belgique
- BE-Roeselare-AZDELTA
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Amersfoort, Pays-Bas
- NL-Amersfoort-MEANDERMC
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Amsterdam, Pays-Bas
- NL-Amsterdam-OLVG
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Amsterdam, Pays-Bas
- NL-Amsterdam-VUMC
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Arnhem, Pays-Bas
- NL-Arnhem-RIJNSTATE
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Breda, Pays-Bas
- NL-Breda-AMPHIA
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Delft, Pays-Bas
- NL-Delft-RDGG
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Den Bosch, Pays-Bas
- NL-Den Bosch-JBZ
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Den Haag, Pays-Bas
- NL-Den Haag-HAGA
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Doetinchem, Pays-Bas
- NL-Doetinchem-SLINGELAND
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Dordrecht, Pays-Bas
- NL-Dordrecht-ASZ
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Ede, Pays-Bas
- NL-Ede-ZGV
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Eindhoven, Pays-Bas
- NL-Eindhoven-CATHARINA
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Eindhoven, Pays-Bas
- NL-Eindhoven-MAXIMAMC
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Enschede, Pays-Bas
- NL-Enschede-MST
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Groningen, Pays-Bas
- NL-Groningen-UMCG
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Leeuwarden, Pays-Bas
- NL-Leeuwarden-MCL
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Maastricht, Pays-Bas
- NL-Maastricht-MUMC
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Nieuwegein, Pays-Bas
- NL-Nieuwegein-ANTONIUS
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Nijmegen, Pays-Bas
- NL-Nijmegen-CWZ
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Nijmegen, Pays-Bas
- NL-Nijmegen-RADBOUDUMC
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Rotterdam, Pays-Bas
- NL-Rotterdam-ERASMUSMC
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Utrecht, Pays-Bas
- NL-Utrecht-UMCUTRECHT
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Zwolle, Pays-Bas
- NL-Zwolle-ISALA
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Aarau, Suisse
- CH-Aarau-KSA
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Basel, Suisse
- CH-Basel-USB
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Bellinzona, Suisse
- CH-Bellinzona-IOSI
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Bern, Suisse
- CH-Bern-INSEL
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Fribourg, Suisse
- CH-Fribourg-HFR
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Geneve, Suisse
- CH-Geneve (14)-HCUGE
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Lausanne, Suisse
- CH-Lausanne-CHUV
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Luzern, Suisse
- CH-Luzern-LUKS
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Saint Gallen, Suisse
- CH-St. Gallen-KSSG
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Zürich, Suisse
- CH-Zürich-USZ
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
Patients avec :
- un diagnostic de LAM et de néoplasmes précurseurs apparentés selon la classification OMS 2016 (à l'exclusion de la leucémie aiguë promyélocytaire) y compris la LAM secondaire (après une maladie hématologique antécédente (par ex. MDS) et AML lié au traitement, ou
- un diagnostic de syndrome myélodysplasique avec excès de blastes (MDS) et International Prognostic Score System (IPSS) > 4,5
- Patients de 18 ans et plus.
- Patients NON éligibles à la chimiothérapie standard, définie comme un indice de comorbidité de la greffe de cellules hématopoïétiques (HCT-CI) ≥ 3.
ou Patients NON éligibles à une chimiothérapie standard pour d'autres raisons (souhait du patient).
- Globules blancs (WBC) ≤ 30 x109/L (hydroxyurée préalable autorisée pendant 5 jours maximum, arrêt 2 jours avant le début du traitement par la décitabine)
Fonctions rénales et hépatiques adéquates, sauf si elles sont clairement liées à la maladie, comme indiqué par les valeurs de laboratoire suivantes :
- Créatinine sérique ≤ 221,7 µmol/L (≤ 2,5 mg/dL ), sauf si elle est considérée comme liée à la LAM
- Bilirubine sérique ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN), sauf si elle est considérée comme liée à la LAM ou due au syndrome de Gilbert
- Alanine transaminase (ALT) ≤ 2,5 x LSN, sauf si elle est considérée comme liée à la LAM
- Statut de performance OMS 0, 1 ou 2.
- Le patient est disposé et capable d'utiliser une contraception adéquate pendant et jusqu'à 5 mois après le dernier protocole de traitement.
- Consentement éclairé écrit.
- Le patient est capable de donner un consentement éclairé.
Critère d'exclusion:
- Leucémie aiguë promyélocytaire.
- Leucémies aiguës de lignée ambiguë selon l'OMS 2016
- Le patient a une leucémie symptomatique du système nerveux central (SNC) (AUCUNE ponction lombaire de routine nécessaire pour rechercher une atteinte du SNC)
- Crise blastique de la leucémie myéloïde chronique.
- Le diagnostic de toute malignité antérieure ou concomitante est un critère d'exclusion :
- sauf lorsque le patient a terminé avec succès un traitement (chimiothérapie et/ou chirurgie et/ou radiothérapie) à visée curative pour cette tumeur maligne au moins 6 mois avant la randomisation. OU ALORS
- sauf carcinome basocellulaire et épidermoïde de la peau ou carcinome in situ du col de l'utérus
- Patients précédemment traités pour AML (tout traitement antileucémique, y compris les agents expérimentaux), une courte période de traitement (≤ 5 jours) avec hydroxyurée est autorisée
- Chimiothérapie, radiothérapie ou immunothérapie concomitante en cours ; autre que l'hydroxyurée
- Affection médicale concomitante grave et/ou incontrôlée (par ex. diabète non contrôlé, infection, hypertension, maladie pulmonaire, etc.)
Dysfonctionnement cardiaque tel que défini par :
- Infarctus du myocarde au cours des 3 derniers mois suivant l'entrée à l'étude, ou
- Fonction ventriculaire gauche réduite avec une fraction d'éjection < 40 % telle que mesurée par MUGA scan ou échocardiogramme ou
- Angine instable ou
- Insuffisance cardiaque congestive de grade IV de la New York Heart Association ou
- Arythmies cardiaques instables.
- Antécédents d'AVC ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant la randomisation.
- Le patient a des antécédents de virus de l'immunodéficience humaine ou d'infection active par l'hépatite C ou B.
- Patientes connues pour être enceintes
- Patients ayant des antécédents de non-observance des régimes médicaux ou qui sont considérés comme non fiables en ce qui concerne l'observance.
- Patients présentant une affection médicale concomitante grave qui pourrait, de l'avis de l'investigateur, compromettre la participation à l'étude.
- Patients atteints de démence sénile, de déficience mentale ou de tout autre trouble psychiatrique qui empêche le patient de comprendre et de donner son consentement éclairé.
- Toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur actif: Bras A : Décitabine
Cycles 1-3 : Décitabine 10 jours ; en fonction du jour +28 blastes de moelle osseuse (BM) après le cycle précédent, le cycle suivant consiste en une décitabine de 5 jours (blastes de BM < 5 %) ou de 10 jours (blastes de BM ≥ 5 %). Cycles 4 et au-delà : décitabine de 5 jours (en cycles de 4 à 8 semaines) ; poursuite de ces cycles jusqu'à la progression. Posologie de Décitabine 20 mg/m2 i.v. |
Dosage de décitabine 20mg/m2 i.v.
Autres noms:
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Expérimental: Bras B : Décitabine et Midostaurine
Cycle 1 :décitabine ; Schéma de 10 jours (jour de début +1) + midostaurine (jour de début +11). La midostaurine est administrée jusqu'à 2 jours avant le début du cycle suivant de décitabine. Cycles 2-3 : Décitabine 5 ou 10 jours ; en fonction du jour +28 blastes médullaires du cycle précédent, le cycle suivant consiste en soit 5 jours (blastes de BM < 5 %) ou 10 jours (blastes de BM ≥ 5 %) décitabine + midostaurine (quotidiennement, en commençant le lendemain de la dernière dose de décitabine (c.-à-d. jour +6 ou +11). La midostaurine est administrée jusqu'à 2 jours avant le début du cycle suivant. Cycles 4 et au-delà : décitabine de 5 jours (en cycles de 4 à 8 semaines) suivie de midostaurine à partir du jour +6 jusqu'à deux jours avant le début du cycle suivant de décitabine ; poursuite de ces cycles jusqu'à la progression. La midostaurine est administrée jusqu'à 2 jours avant le début du cycle suivant de décitabine. Posologie de Décitabine 20 mg/m2 i.v. Posologie pour Midostaurine 50 mg b.i.d. |
Dosage de décitabine 20mg/m2 i.v.
Autres noms:
Midostaurine 50 mg b.i.d.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux cumulatif de rémission complète (RC) / RC avec numération globulaire incomplète (RCi)
Délai: 4-5 mois
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Taux de CR/CRi cumulé pendant 3 cycles
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4-5 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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L'innocuité et la tolérabilité de la midostaurine déterminées par le type, la fréquence, la gravité et la relation des événements indésirables avec le traitement à l'étude
Délai: 5 années
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Innocuité et tolérabilité de la midostaurine ajoutée au traitement de 10 jours par la décitabine pour la LAM (type, fréquence, gravité et relation des événements indésirables avec le traitement à l'étude).
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5 années
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Profil d'efficacité
Délai: 4-9 mois
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Le taux de réponse après les trois premiers cycles ainsi que la meilleure réponse pendant les trois cycles et après 9 mois détermineront le profil d'efficacité.
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4-9 mois
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Survie sans événement (EFS)
Délai: 5 années
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Le temps écoulé entre l'enregistrement et l'échec de l'induction, le décès ou la rechute, selon la première éventualité).
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5 années
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Survie globale (SG)
Délai: 5 années
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Le temps écoulé entre la date de randomisation et la date du décès, quelle qu'en soit la cause.
Les patients encore en vie à la date du dernier contact seront censurés.
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5 années
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Durée du séjour à l'hôpital
Délai: 4-5 mois
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Jours d'hospitalisation pendant 3 cycles.
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4-5 mois
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Besoin transfusionnel
Délai: 4-5 mois
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Nombre de participants ayant des besoins transfusionnels pendant 3 cycles.
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4-5 mois
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Valeur pronostique du MRD
Délai: 9 mois et à la rechute
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Évaluation de la valeur pronostique de la maladie résiduelle minimale (MRM) par cytométrie en flux ou PCR
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9 mois et à la rechute
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Valeur prédictive des mutations génétiques
Délai: 5 années
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Évaluation de la valeur prédictive des mutations géniques par analyse exploratoire
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5 années
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Valeur pronostique des conditions physiques de base mesurée par la courte batterie de performances physiques
Délai: 5 années
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Évaluation de la valeur pronostique des conditions physiques et fonctionnelles de base à l'aide d'un outil d'évaluation gériatrique complet, la batterie de performances physiques courtes (SPPB), sur les résultats du traitement.
Les scores totaux (de 0 à 12) seront utilisés pour déterminer la performance physique.
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5 années
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Valeur pronostique des conditions fonctionnelles de base mesurées par les activités de la vie quotidienne
Délai: 5 années
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Évaluation de la valeur pronostique des conditions fonctionnelles de base à l'aide d'un outil d'évaluation gériatrique complet, les activités de la vie quotidienne (AVQ), sur les résultats du traitement.
Le total des points (de 0 à 6) sera utilisé pour déterminer l'état fonctionnel.
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5 années
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Collaborateurs et enquêteurs
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Gerwin Huls, Prof, UMCG / HOVON
Publications et liens utiles
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- HOVON 155 AML
- 2018-000047-31 (Numéro EudraCT)
- 2018-674 (Autre identifiant: METc UMCG)
- NL64632.042.18 (Autre identifiant: CCMO)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
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