Tolerabilidad y eficacia de la midostaurina frente a la decitabina durante 10 días en pacientes adultos con leucemia mieloide aguda y pacientes con síndromes mielodisplásicos de alto riesgo (HO155)
Un estudio multicéntrico aleatorizado de fase II para evaluar la tolerabilidad y la eficacia de la adición de midostaurina al tratamiento con decitabina durante 10 días en pacientes adultos no aptos con leucemia mieloide aguda y mielodisplasia de alto riesgo
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este ensayo tiene como objetivo desarrollar tratamientos efectivos para pacientes no aptos (es decir, Índice de comorbilidad del trasplante de células hematopoyéticas (HCT-CI) ≥ 3) en pacientes adultos (≥ 18 años) con LMA, para quienes las estrategias de tratamiento actuales son muy insatisfactorias. Por lo tanto, se introducen y evalúan nuevas modalidades de tratamiento en múltiples estudios paralelos aleatorizados de fase II que se llevarán a cabo dentro del marco de un protocolo maestro. El esquema de este nuevo diseño consta de un brazo con uno de los mejores tratamientos actualmente considerados disponibles para pacientes con LMA no aptos (es decir, decitabina de 10 días). Después de un máximo de 3 ciclos de 10 días, o menos en caso de buena respuesta, se continuará el tratamiento con ciclos de decitabina de 5 días. Este tratamiento se comparará con tratamientos en investigación en combinación con decitabina.
El competidor del programa de decitabina de 10 días será la decitabina de 10 días combinada (secuencial) con el inhibidor de la tirosina quinasa midostaurina (independientemente de la presencia de mutaciones en FLT3). La justificación de la midostaurina es: 1) la midostaurina como agente único ha demostrado eficacia tanto en la LMA de tipo salvaje como en la mutante de FLT3; 2) ha demostrado eficacia en un ensayo controlado aleatorizado de fase III cuando se combina con quimioterapia intensiva en LMA con mutación FLT3 (estudio RATIFY); 3) la midostaurina se combinó con éxito con agentes hipometilantes (azacitidina y decitabina) y mejoró la respuesta en comparación con las tasas de respuesta históricas de estos fármacos, lo que sugiere al menos efectos aditivos de midostaurina con agentes hipometilantes.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Magdeburg, Alemania
- DE-Magdeburg-OVGU
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Antwerpen, Bélgica
- BE-Antwerpen-ZNASTUIVENBERG
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Haine-Saint-Paul, Bélgica
- BE-Haine-Saint-Paul-JOLIMONT
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Roeselare, Bélgica
- BE-Roeselare-AZDELTA
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Amersfoort, Países Bajos
- NL-Amersfoort-MEANDERMC
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Amsterdam, Países Bajos
- NL-Amsterdam-OLVG
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Amsterdam, Países Bajos
- NL-Amsterdam-VUMC
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Arnhem, Países Bajos
- NL-Arnhem-RIJNSTATE
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Breda, Países Bajos
- NL-Breda-AMPHIA
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Delft, Países Bajos
- NL-Delft-RDGG
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Den Bosch, Países Bajos
- NL-Den Bosch-JBZ
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Den Haag, Países Bajos
- NL-Den Haag-HAGA
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Doetinchem, Países Bajos
- NL-Doetinchem-SLINGELAND
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Dordrecht, Países Bajos
- NL-Dordrecht-ASZ
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Ede, Países Bajos
- NL-Ede-ZGV
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Eindhoven, Países Bajos
- NL-Eindhoven-CATHARINA
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Eindhoven, Países Bajos
- NL-Eindhoven-MAXIMAMC
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Enschede, Países Bajos
- NL-Enschede-MST
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Groningen, Países Bajos
- NL-Groningen-UMCG
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Leeuwarden, Países Bajos
- NL-Leeuwarden-MCL
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Maastricht, Países Bajos
- NL-Maastricht-MUMC
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Nieuwegein, Países Bajos
- NL-Nieuwegein-ANTONIUS
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Nijmegen, Países Bajos
- NL-Nijmegen-CWZ
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Nijmegen, Países Bajos
- NL-Nijmegen-RADBOUDUMC
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Rotterdam, Países Bajos
- NL-Rotterdam-ERASMUSMC
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Utrecht, Países Bajos
- NL-Utrecht-UMCUTRECHT
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Zwolle, Países Bajos
- NL-Zwolle-ISALA
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Aarau, Suiza
- CH-Aarau-KSA
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Basel, Suiza
- CH-Basel-USB
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Bellinzona, Suiza
- CH-Bellinzona-IOSI
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Bern, Suiza
- CH-Bern-INSEL
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Fribourg, Suiza
- CH-Fribourg-HFR
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Geneve, Suiza
- CH-Geneve (14)-HCUGE
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Lausanne, Suiza
- CH-Lausanne-CHUV
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Luzern, Suiza
- CH-Luzern-LUKS
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Saint Gallen, Suiza
- CH-St. Gallen-KSSG
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Zürich, Suiza
- CH-Zürich-USZ
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
Pacientes con:
- un diagnóstico de LMA y neoplasias precursoras relacionadas según la clasificación de la OMS de 2016 (excluida la leucemia promielocítica aguda), incluida la LMA secundaria (después de una enfermedad hematológica previa (p. MDS) y LMA relacionada con la terapia, o
- un diagnóstico de síndrome mielodisplásico con exceso de blastos (MDS) y Sistema Internacional de Puntuación de Pronóstico (IPSS) > 4,5
- Pacientes mayores de 18 años.
- Pacientes NO elegibles para quimioterapia estándar, definida como índice de comorbilidad de trasplante de células hematopoyéticas (HCT-CI) ≥ 3.
o Pacientes NO elegibles para quimioterapia estándar por otras razones (deseo del paciente).
- Glóbulos blancos (WBC) ≤ 30 x109/L (hidroxiurea previa permitida por un máximo de 5 días, suspender 2 días antes de comenzar el tratamiento con decitabina)
Funciones renales y hepáticas adecuadas a menos que esté claramente relacionado con una enfermedad según lo indicado por los siguientes valores de laboratorio:
- Creatinina sérica ≤ 221,7 µmol/L (≤ 2,5 mg/dL), a menos que se considere relacionado con la LMA
- Bilirrubina sérica ≤ 2,5 veces el límite superior normal (ULN), a menos que se considere relacionado con la AML o debido al síndrome de Gilbert
- Alanina transaminasa (ALT) ≤ 2,5 x ULN, a menos que se considere relacionado con AML
- Estado funcional de la OMS 0, 1 o 2.
- La paciente está dispuesta y es capaz de usar métodos anticonceptivos adecuados durante y hasta 5 meses después del último protocolo de tratamiento.
- Consentimiento informado por escrito.
- El paciente es capaz de dar su consentimiento informado.
Criterio de exclusión:
- Leucemia promielocítica aguda.
- Leucemias agudas de linaje ambiguo según OMS 2016
- El paciente tiene leucemia sintomática del sistema nervioso central (SNC) (NO se requiere una punción lumbar rutinaria para investigar la afectación del SNC)
- Crisis blástica de la leucemia mieloide crónica.
- El diagnóstico de cualquier neoplasia maligna previa o concomitante es un criterio de exclusión:
- excepto cuando el paciente haya completado con éxito el tratamiento (quimioterapia y/o cirugía y/o radioterapia) con intención curativa de esta neoplasia maligna al menos 6 meses antes de la aleatorización. O
- excepto el carcinoma de células basales y de células escamosas de la piel o el carcinoma in situ del cuello uterino
- Pacientes previamente tratados por LMA (cualquier terapia antileucémica, incluidos los agentes en investigación), se permite un período de tratamiento corto (≤ 5 días) con hidroxiurea
- Quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia concomitante actual; aparte de la hidroxiurea
- Condición médica grave y/o no controlada concurrente (p. diabetes no controlada, infección, hipertensión, enfermedad pulmonar, etc.)
Disfunción cardíaca definida por:
- Infarto de miocardio en los últimos 3 meses desde el ingreso al estudio, o
- Reducción de la función del ventrículo izquierdo con una fracción de eyección < 40 % según lo medido por exploración MUGA o ecocardiograma o
- Angina inestable o
- Insuficiencia cardíaca congestiva de grado IV de la New York Heart Association o
- Arritmias cardíacas inestables.
- Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
- El paciente tiene antecedentes de virus de la inmunodeficiencia humana o infección activa por hepatitis C o B.
- Pacientes que se sabe que están embarazadas
- Pacientes con antecedentes de incumplimiento de los regímenes médicos o que se consideren poco confiables con respecto al cumplimiento.
- Pacientes con cualquier condición médica concomitante grave que pudiera, a juicio del investigador, comprometer la participación en el estudio.
- Pacientes que presenten demencia senil, deterioro mental o cualquier otro trastorno psiquiátrico que impida al paciente comprender y dar su consentimiento informado.
- Cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el calendario de seguimiento.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: Brazo A: Decitabina
Ciclos 1-3: Decitabina 10 días; dependiendo del día +28 blastos en la médula ósea (BM) después del ciclo anterior, el siguiente ciclo consta de 5 días (blastos en BM <5%) o 10 días (blastos en BM ≥5%) de decitabina. Ciclos 4 y siguientes: decitabina de 5 días (en ciclos de 4 a 8 semanas); continuación de estos ciclos hasta la progresión. Posología de Decitabina 20 mg/m2 i.v. |
Dosis de decitabina 20 mg/m2 i.v.
Otros nombres:
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Experimental: Brazo B: Decitabina y Midostaurina
Ciclo 1: Decitabina; Pauta de 10 días (día de inicio +1) + midostaurina (día de inicio +11). La midostaurina se administra hasta 2 días antes de comenzar el siguiente ciclo de decitabina. Ciclos 2-3: Decitabine programa de 5 o 10 días; dependiendo del día +28 blastos en la médula ósea del ciclo anterior, el próximo ciclo consiste en decitabina + midostaurina (diariamente, comenzando el día después del última dosis de decitabina (es decir, día +6 o +11). La midostaurina se administra hasta 2 días antes de comenzar el siguiente ciclo. Ciclos 4 y posteriores: decitabina de 5 días (en ciclos de 4 a 8 semanas) seguida de midostaurina a partir del día +6 hasta dos días antes del inicio del siguiente ciclo de decitabina; continuación de estos ciclos hasta la progresión. La midostaurina se administra hasta 2 días antes de comenzar el siguiente ciclo de decitabina. Posología de Decitabina 20 mg/m2 i.v. Dosis de midostaurina 50 mg b.i.d. |
Dosis de decitabina 20 mg/m2 i.v.
Otros nombres:
Midostaurina 50 mg b.i.d.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de remisión completa acumulada (RC) / CR con conteo sanguíneo incompleto (CRi)
Periodo de tiempo: 4-5 meses
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Tasa de CR/CRi acumulada durante 3 ciclos
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4-5 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Seguridad y tolerabilidad de la midostaurina determinada por el tipo, frecuencia, gravedad y relación de los eventos adversos con el tratamiento del estudio
Periodo de tiempo: 5 años
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Seguridad y tolerabilidad de la midostaurina añadida al tratamiento con decitabina de 10 días para la LMA (tipo, frecuencia, gravedad y relación de los eventos adversos con el tratamiento del estudio).
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5 años
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Perfil de eficacia
Periodo de tiempo: 4-9 meses
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La tasa de respuesta después de los tres primeros ciclos junto con la mejor respuesta durante los tres ciclos y después de 9 meses determinarán el perfil de eficacia.
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4-9 meses
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Supervivencia libre de eventos (EFS)
Periodo de tiempo: 5 años
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El tiempo desde el registro hasta el fracaso de la inducción, la muerte o la recaída, lo que ocurra primero).
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5 años
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Supervivencia global (SG)
Periodo de tiempo: 5 años
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El tiempo desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la muerte, cualquiera que sea la causa.
Los pacientes que sigan vivos en la fecha del último contacto serán censurados.
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5 años
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Duración de la estancia hospitalaria
Periodo de tiempo: 4-5 meses
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Días de estancia hospitalaria durante 3 ciclos.
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4-5 meses
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Necesidad de transfusión
Periodo de tiempo: 4-5 meses
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Número de participantes con necesidades transfusionales durante 3 ciclos.
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4-5 meses
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Valor pronóstico de la EMR
Periodo de tiempo: 9 meses y en la recaída
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Evaluación del valor pronóstico de la Enfermedad Residual Mínima (ERM) por citometría de flujo o PCR
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9 meses y en la recaída
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Valor predictivo de las mutaciones genéticas
Periodo de tiempo: 5 años
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Evaluación del valor predictivo de mutaciones genéticas mediante análisis exploratorio
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5 años
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Valor pronóstico de las condiciones físicas de referencia según lo medido por la batería de rendimiento físico corto
Periodo de tiempo: 5 años
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Evaluación del valor pronóstico de las condiciones físicas y funcionales basales utilizando una herramienta de evaluación geriátrica integral, batería de rendimiento físico breve (SPPB), sobre el resultado del tratamiento.
Las puntuaciones totales (rango de 0 a 12) se utilizarán para determinar el rendimiento físico.
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5 años
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Valor pronóstico de las condiciones funcionales basales medidas por las actividades de la vida diaria
Periodo de tiempo: 5 años
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Evaluación del valor pronóstico de las condiciones funcionales iniciales utilizando una herramienta de evaluación geriátrica integral, actividades de la vida diaria (AVD), sobre el resultado del tratamiento.
Se utilizarán puntos totales (rango de 0 a 6) para determinar la condición funcional.
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5 años
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Colaboradores e Investigadores
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Gerwin Huls, Prof, UMCG / HOVON
Publicaciones y enlaces útiles
Enlaces Útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- HOVON 155 AML
- 2018-000047-31 (Número EudraCT)
- 2018-674 (Otro identificador: METc UMCG)
- NL64632.042.18 (Otro identificador: CCMO)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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