Tollerabilità ed efficacia della midostaurina rispetto alla decitabina per 10 giorni in pazienti adulti non idonei con LMA e MDS ad alto rischio (HO155)
Uno studio multicentrico randomizzato di fase II per valutare la tollerabilità e l'efficacia dell'aggiunta di midostaurina al trattamento di 10 giorni con decitabina in pazienti adulti non idonei con leucemia mieloide acuta e mielodisplasia ad alto rischio
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Questo studio mira a sviluppare trattamenti efficaci per pazienti non idonei (ad es. Indice di comorbilità del trapianto di cellule ematopoietiche (HCT-CI) ≥ 3) in pazienti adulti (≥ 18 anni) con LMA, per i quali le attuali strategie terapeutiche sono altamente insoddisfacenti. Pertanto, nuove modalità di trattamento vengono introdotte e valutate in più studi paralleli randomizzati di fase II che saranno condotti nell'ambito di un protocollo principale. Lo schema di questo nuovo design consiste in un braccio con uno dei migliori trattamenti attualmente considerati disponibili per i pazienti affetti da LMA non idonei (ad es. decitabina 10 giorni). Dopo un massimo di 3 cicli di 10 giorni, o meno in caso di buona risposta, il trattamento continuerà con cicli di decitabina di 5 giorni. Questo trattamento sarà confrontato con trattamenti sperimentali in combinazione con decitabina.
Il concorrente del programma di decitabina di 10 giorni sarà la decitabina di 10 giorni combinata (sequenziale) con l'inibitore della tirosina chinasi midostaurina (indipendentemente dalla presenza di mutazioni FLT3). Il razionale per la midostaurina è: 1) la midostaurina a singolo agente ha mostrato efficacia sia nel tipo selvaggio FLT3 che nell'AML mutante; 2) ha mostrato efficacia in uno studio controllato randomizzato di fase III quando combinato con chemioterapia intensiva nella LMA con mutazione FLT3 (studio RATIFY); 3) la midostaurina è stata combinata con successo con agenti ipometilanti (azacitidina e decitabina) e ha migliorato la risposta rispetto ai tassi di risposta storici di questi farmaci, suggerendo almeno effetti additivi della midostaurina con agenti ipometilanti.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Antwerpen, Belgio
- BE-Antwerpen-ZNASTUIVENBERG
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Haine-Saint-Paul, Belgio
- BE-Haine-Saint-Paul-JOLIMONT
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Roeselare, Belgio
- BE-Roeselare-AZDELTA
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Magdeburg, Germania
- DE-Magdeburg-OVGU
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Amersfoort, Olanda
- NL-Amersfoort-MEANDERMC
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Amsterdam, Olanda
- NL-Amsterdam-OLVG
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Amsterdam, Olanda
- NL-Amsterdam-VUMC
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Arnhem, Olanda
- NL-Arnhem-RIJNSTATE
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Breda, Olanda
- NL-Breda-AMPHIA
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Delft, Olanda
- NL-Delft-RDGG
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Den Bosch, Olanda
- NL-Den Bosch-JBZ
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Den Haag, Olanda
- NL-Den Haag-HAGA
-
Doetinchem, Olanda
- NL-Doetinchem-SLINGELAND
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Dordrecht, Olanda
- NL-Dordrecht-ASZ
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Ede, Olanda
- NL-Ede-ZGV
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Eindhoven, Olanda
- NL-Eindhoven-CATHARINA
-
Eindhoven, Olanda
- NL-Eindhoven-MAXIMAMC
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Enschede, Olanda
- NL-Enschede-MST
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Groningen, Olanda
- NL-Groningen-UMCG
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Leeuwarden, Olanda
- NL-Leeuwarden-MCL
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Maastricht, Olanda
- NL-Maastricht-MUMC
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Nieuwegein, Olanda
- NL-Nieuwegein-ANTONIUS
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Nijmegen, Olanda
- NL-Nijmegen-CWZ
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Nijmegen, Olanda
- NL-Nijmegen-RADBOUDUMC
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Rotterdam, Olanda
- NL-Rotterdam-ERASMUSMC
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Utrecht, Olanda
- NL-Utrecht-UMCUTRECHT
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Zwolle, Olanda
- NL-Zwolle-ISALA
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Aarau, Svizzera
- CH-Aarau-KSA
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Basel, Svizzera
- CH-Basel-USB
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Bellinzona, Svizzera
- CH-Bellinzona-IOSI
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Bern, Svizzera
- CH-Bern-INSEL
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Fribourg, Svizzera
- CH-Fribourg-HFR
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Geneve, Svizzera
- CH-Geneve (14)-HCUGE
-
Lausanne, Svizzera
- CH-Lausanne-CHUV
-
Luzern, Svizzera
- CH-Luzern-LUKS
-
Saint Gallen, Svizzera
- CH-St. Gallen-KSSG
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Zürich, Svizzera
- CH-Zürich-USZ
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
Pazienti con:
- una diagnosi di LMA e neoplasie precursori correlate secondo la classificazione dell'OMS 2016 (esclusa la leucemia promielocitica acuta) inclusa l'AML secondaria (dopo una malattia ematologica antecedente (ad es. MDS) e AML correlata alla terapia, o
- una diagnosi di sindrome mielodisplastica con eccesso di blasti (MDS) e International Prognostic Score System (IPSS) > 4,5
- Pazienti di età pari o superiore a 18 anni.
- Pazienti NON idonei per la chemioterapia standard, definita come indice di comorbidità del trapianto di cellule emopoietiche (HCT-CI) ≥ 3.
o Pazienti NON idonei alla chemioterapia standard per altri motivi (desiderio del paziente).
- Globuli bianchi (WBC) ≤ 30 x109/L (precedente idrossiurea consentita per un massimo di 5 giorni, interrompere 2 giorni prima dell'inizio del trattamento con decitabina)
Adeguate funzioni renali ed epatiche a meno che non siano chiaramente correlate alla malattia, come indicato dai seguenti valori di laboratorio:
- Creatinina sierica ≤ 221,7 µmol/L (≤ 2,5 mg/dL), a meno che non sia considerata correlata alla LMA
- Bilirubina sierica ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN), a meno che non sia considerata correlata alla leucemia mieloide acuta o dovuta alla sindrome di Gilbert
- Alanina transaminasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN, a meno che non sia considerata correlata alla leucemia mieloide acuta
- Performance status OMS 0, 1 o 2.
- - Il paziente è disposto e in grado di utilizzare una contraccezione adeguata durante e fino a 5 mesi dopo l'ultimo trattamento del protocollo.
- Consenso informato scritto.
- Il paziente è in grado di dare il consenso informato.
Criteri di esclusione:
- Leucemia promielocitica acuta.
- Leucemia acuta di lignaggio ambiguo secondo l'OMS 2016
- Il paziente è affetto da leucemia sintomatica del sistema nervoso centrale (SNC) (NON è necessaria puntura lombare di routine per indagare sul coinvolgimento del SNC)
- Crisi blastica della leucemia mieloide cronica.
- La diagnosi di qualsiasi tumore maligno precedente o concomitante è un criterio di esclusione:
- tranne quando il paziente ha completato con successo il trattamento (chemioterapia e/o intervento chirurgico e/o radioterapia) con intento curativo per questo tumore maligno almeno 6 mesi prima della randomizzazione. O
- ad eccezione del carcinoma a cellule basali e squamose della pelle o del carcinoma in situ della cervice
- Pazienti precedentemente trattati per AML (qualsiasi terapia antileucemica inclusi agenti sperimentali), è consentito un breve periodo di trattamento (≤ 5 giorni) con idrossiurea
- Chemioterapia, radioterapia o immunoterapia concomitanti in corso; diversi dall'idrossiurea
- Condizione medica concomitante grave e/o incontrollata (ad es. diabete incontrollato, infezioni, ipertensione, malattie polmonari ecc.)
Disfunzione cardiaca come definita da:
- Infarto del miocardio negli ultimi 3 mesi dall'ingresso nello studio, o
- Funzione ventricolare sinistra ridotta con una frazione di eiezione < 40% misurata mediante scansione MUGA o ecocardiogramma o
- Angina instabile o
- Insufficienza cardiaca congestizia di grado IV della New York Heart Association o
- Aritmie cardiache instabili.
- Storia di ictus o emorragia intracranica nei 6 mesi precedenti la randomizzazione.
- Il paziente ha una storia di virus dell'immunodeficienza umana o infezione attiva da epatite C o B.
- Pazienti note per essere gravide
- Pazienti con una storia di non conformità ai regimi medici o che sono considerati inaffidabili rispetto alla conformità.
- Pazienti con qualsiasi grave condizione medica concomitante che potrebbe, a parere dello sperimentatore, compromettere la partecipazione allo studio.
- Pazienti affetti da demenza senile, compromissione mentale o qualsiasi altro disturbo psichiatrico che proibisca al paziente di comprendere e dare il consenso informato.
- Qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
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Comparatore attivo: Braccio A: Decitabina
Cicli 1-3: Decitabina 10 giorni; a seconda del giorno +28 blasti di midollo osseo (BM) dopo il ciclo precedente, il ciclo successivo è costituito da decitabina di 5 giorni (blasti di midollo osseo <5%) o di 10 giorni (blasti di midollo osseo ≥5%). Cicli 4 e oltre: decitabina di 5 giorni (in cicli di 4-8 settimane); continuazione di questi cicli fino alla progressione. Dosaggio per Decitabina 20 mg/m2 i.v. |
Dosaggio di decitabina 20 mg/m2 i.v.
Altri nomi:
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Sperimentale: Braccio B: Decitabina e Midostaurina
Ciclo 1: Decitabina; Programma di 10 giorni (giorno di inizio +1) + midostaurina (giorno di inizio +11). La midostaurina viene somministrata fino a 2 giorni prima dell'inizio del ciclo successivo di decitabina. Cicli 2-3: Decitabina programma di 5 o 10 giorni; a seconda del giorno +28 blasti di midollo osseo del ciclo precedente, il ciclo successivo è costituito da decitabina di 5 giorni (blasti di midollo osseo <5%) o di 10 giorni (blasti di midollo osseo ≥5%) + midostaurina (giornaliera, a partire dal giorno successivo al ultima dose di decitabina (es. giorno +6 o +11). La midostaurina viene somministrata fino a 2 giorni prima dell'inizio del ciclo successivo. Cicli 4 e successivi: decitabina di 5 giorni (in cicli di 4-8 settimane) seguita da midostaurina a partire dal giorno +6 fino a due giorni prima dell'inizio del ciclo successivo di decitabina; continuazione di questi cicli fino alla progressione. La midostaurina viene somministrata fino a 2 giorni prima dell'inizio del ciclo successivo di decitabina. Dosaggio per Decitabina 20 mg/m2 i.v. Dosaggio per Midostaurina 50 mg b.i.d. |
Dosaggio di decitabina 20 mg/m2 i.v.
Altri nomi:
Midostaurina 50 mg b.i.d.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Tasso di remissione completa cumulativa (CR) / CR con emocromo incompleto (CRi).
Lasso di tempo: 4-5 mesi
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Frequenza cumulativa CR/CRi durante 3 cicli
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4-5 mesi
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Sicurezza e tollerabilità della midostaurina determinata dal tipo, dalla frequenza, dalla gravità e dalla relazione degli eventi avversi con il trattamento in studio
Lasso di tempo: 5 anni
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Sicurezza e tollerabilità della midostaurina aggiunta al trattamento con decitabina di 10 giorni per l'AML (tipo, frequenza, gravità e relazione tra eventi avversi e trattamento in studio).
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5 anni
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Profilo di efficacia
Lasso di tempo: 4-9 mesi
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Il tasso di risposta dopo i primi tre cicli insieme alla migliore risposta durante tre cicli e dopo 9 mesi determinerà il profilo di efficacia.
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4-9 mesi
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Sopravvivenza libera da eventi (EFS)
Lasso di tempo: 5 anni
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Il tempo dalla registrazione al fallimento dell'induzione, alla morte o alla ricaduta, a seconda di quale evento si verifichi per primo).
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5 anni
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Sopravvivenza globale (OS)
Lasso di tempo: 5 anni
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Il tempo dalla data di randomizzazione alla data del decesso, qualunque sia la causa.
I pazienti ancora in vita alla data dell'ultimo contatto saranno censurati.
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5 anni
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Durata della degenza ospedaliera
Lasso di tempo: 4-5 mesi
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Giorni di permanenza in ospedale durante 3 cicli.
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4-5 mesi
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Bisogno trasfusionale
Lasso di tempo: 4-5 mesi
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Numero di partecipanti con esigenze trasfusionali durante 3 cicli.
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4-5 mesi
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Valore prognostico della MRD
Lasso di tempo: 9 mesi e alla ricaduta
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Valutazione del valore prognostico della malattia minima residua (MRD) mediante citometria a flusso o PCR
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9 mesi e alla ricaduta
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Valore predittivo delle mutazioni geniche
Lasso di tempo: 5 anni
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Valutazione del valore predittivo delle mutazioni geniche mediante analisi esplorativa
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5 anni
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Valore prognostico delle condizioni fisiche di base misurate dalla batteria di prestazioni fisiche brevi
Lasso di tempo: 5 anni
|
Valutazione del valore prognostico delle condizioni fisiche e funzionali basali utilizzando uno strumento di valutazione geriatrica completo, batteria di prestazioni fisiche brevi (SPPB), sull'esito del trattamento.
I punteggi totali (intervallo da 0 a 12) verranno utilizzati per determinare le prestazioni fisiche.
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5 anni
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Valore prognostico delle condizioni funzionali di base misurate dalle attività della vita quotidiana
Lasso di tempo: 5 anni
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Valutazione del valore prognostico delle condizioni funzionali basali utilizzando uno strumento di valutazione geriatrica completo, attività della vita quotidiana (ADL), sull'esito del trattamento.
I punti totali (intervallo da 0 a 6) verranno utilizzati per determinare la condizione funzionale.
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5 anni
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Collaboratori e investigatori
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Gerwin Huls, Prof, UMCG / HOVON
Pubblicazioni e link utili
Collegamenti utili
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Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- HOVON 155 AML
- 2018-000047-31 (Numero EudraCT)
- 2018-674 (Altro identificatore: METc UMCG)
- NL64632.042.18 (Altro identificatore: CCMO)
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