Tolerabilidade e eficácia da Midostaurina à Decitabina de 10 dias em pacientes adultos com LMA e SMD de alto risco (HO155)
Um estudo multicêntrico randomizado de fase II para avaliar a tolerabilidade e a eficácia da adição de midostaurina ao tratamento de 10 dias com decitabina em pacientes adultos com leucemia mielóide aguda e alto risco de mielodisplasia
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este estudo visa desenvolver tratamentos eficazes para inaptos (ou seja, Índice de comorbidade do transplante de células hematopoiéticas (HCT-CI) ≥ 3) em pacientes adultos (≥ 18 anos) com LMA, para os quais as estratégias de tratamento atuais são altamente insatisfatórias. Portanto, novas modalidades de tratamento são introduzidas e avaliadas em múltiplos estudos paralelos randomizados de fase II que serão conduzidos no âmbito de um protocolo mestre. O esquema deste novo design consiste em um braço com um dos melhores tratamentos disponíveis atualmente considerados para pacientes com LMA inaptos (ou seja, decitabina de 10 dias). Após um máximo de 3 ciclos de 10 dias, ou menos em caso de boa resposta, o tratamento será continuado com ciclos de decitabina de 5 dias. Este tratamento será comparado a tratamentos experimentais em combinação com decitabina.
O concorrente do esquema de decitabina de 10 dias será a decitabina de 10 dias combinada (sequencial) com o inibidor de tirosina quinase midostaurina (independente da presença de mutações no FLT3). A justificativa para a midostaurina é: 1) a midostaurina como agente único mostrou eficácia tanto em FLT3 tipo selvagem quanto em AML mutante; 2) demonstrou eficácia em um ensaio controlado randomizado de fase III quando combinado com quimioterapia intensiva na LMA com mutação FLT3 (estudo RATIFY); 3) a midostaurina foi combinada com sucesso com agentes hipometilantes (azacitidina e decitabina) e melhorou a resposta em comparação com as taxas de resposta históricas dessas drogas, sugerindo pelo menos efeitos aditivos da midostaurina com agentes hipometilantes.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Magdeburg, Alemanha
- DE-Magdeburg-OVGU
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Antwerpen, Bélgica
- BE-Antwerpen-ZNASTUIVENBERG
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Haine-Saint-Paul, Bélgica
- BE-Haine-Saint-Paul-JOLIMONT
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Roeselare, Bélgica
- BE-Roeselare-AZDELTA
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Amersfoort, Holanda
- NL-Amersfoort-MEANDERMC
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Amsterdam, Holanda
- NL-Amsterdam-OLVG
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Amsterdam, Holanda
- NL-Amsterdam-VUMC
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Arnhem, Holanda
- NL-Arnhem-RIJNSTATE
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Breda, Holanda
- NL-Breda-AMPHIA
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Delft, Holanda
- NL-Delft-RDGG
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Den Bosch, Holanda
- NL-Den Bosch-JBZ
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Den Haag, Holanda
- NL-Den Haag-HAGA
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Doetinchem, Holanda
- NL-Doetinchem-SLINGELAND
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Dordrecht, Holanda
- NL-Dordrecht-ASZ
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Ede, Holanda
- NL-Ede-ZGV
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Eindhoven, Holanda
- NL-Eindhoven-CATHARINA
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Eindhoven, Holanda
- NL-Eindhoven-MAXIMAMC
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Enschede, Holanda
- NL-Enschede-MST
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Groningen, Holanda
- NL-Groningen-UMCG
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Leeuwarden, Holanda
- NL-Leeuwarden-MCL
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Maastricht, Holanda
- NL-Maastricht-MUMC
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Nieuwegein, Holanda
- NL-Nieuwegein-ANTONIUS
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Nijmegen, Holanda
- NL-Nijmegen-CWZ
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Nijmegen, Holanda
- NL-Nijmegen-RADBOUDUMC
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Rotterdam, Holanda
- NL-Rotterdam-ERASMUSMC
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Utrecht, Holanda
- NL-Utrecht-UMCUTRECHT
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Zwolle, Holanda
- NL-Zwolle-ISALA
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Aarau, Suíça
- CH-Aarau-KSA
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Basel, Suíça
- CH-Basel-USB
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Bellinzona, Suíça
- CH-Bellinzona-IOSI
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Bern, Suíça
- CH-Bern-INSEL
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Fribourg, Suíça
- CH-Fribourg-HFR
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Geneve, Suíça
- CH-Geneve (14)-HCUGE
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Lausanne, Suíça
- CH-Lausanne-CHUV
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Luzern, Suíça
- CH-Luzern-LUKS
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Saint Gallen, Suíça
- CH-St. Gallen-KSSG
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Zürich, Suíça
- CH-Zürich-USZ
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
Pacientes com:
- um diagnóstico de LMA e neoplasias precursoras relacionadas de acordo com a classificação da OMS 2016 (excluindo leucemia promielocítica aguda), incluindo LMA secundária (após uma doença hematológica antecedente (p. MDS) e LMA relacionada à terapia, ou
- um diagnóstico de síndrome mielodisplásica com excesso de blastos (MDS) e International Prognostic Score System (IPSS) > 4,5
- Pacientes com 18 anos ou mais.
- Pacientes NÃO elegíveis para quimioterapia padrão, definida como índice de comorbidade de transplante de células hematopoiéticas (HCT-CI) ≥ 3.
ou Pacientes NÃO elegíveis para quimioterapia padrão por outros motivos (desejo do paciente).
- Glóbulos brancos (WBC) ≤ 30 x109/L (hidroxiuréia prévia permitida por no máximo 5 dias, pare 2 dias antes de iniciar o tratamento com decitabina)
Funções renais e hepáticas adequadas, a menos que claramente relacionadas à doença, conforme indicado pelos seguintes valores laboratoriais:
- Creatinina sérica ≤ 221,7 µmol/L (≤ 2,5 mg/dL), a menos que seja considerada relacionada à LMA
- Bilirrubina sérica ≤ 2,5 x limite superior do normal (LSN), a menos que seja considerada relacionada à LMA ou devido à síndrome de Gilbert
- Alanina transaminase (ALT) ≤ 2,5 x LSN, a menos que seja considerada relacionada à LMA
- Status de desempenho da OMS 0, 1 ou 2.
- A paciente deseja e é capaz de usar métodos contraceptivos adequados durante e até 5 meses após o último tratamento do protocolo.
- Consentimento informado por escrito.
- O paciente é capaz de dar consentimento informado.
Critério de exclusão:
- Leucemia promielocítica aguda.
- Leucemias agudas de linhagem ambígua segundo OMS 2016
- O paciente tem leucemia sintomática do sistema nervoso central (SNC) (NO rotineiramente punção lombar necessária para investigar o envolvimento do SNC)
- Crise blástica da leucemia mielóide crônica.
- O diagnóstico de qualquer malignidade anterior ou concomitante é um critério de exclusão:
- exceto quando o paciente completou com sucesso o tratamento (quimioterapia e/ou cirurgia e/ou radioterapia) com intenção curativa para esta malignidade pelo menos 6 meses antes da randomização. OU
- exceto carcinoma de células basais e escamosas da pele ou carcinoma in situ do colo do útero
- Pacientes previamente tratados para LMA (qualquer terapia antileucêmica incluindo agentes em investigação), um período de tratamento curto (≤ 5 dias) com hidroxiureia é permitido
- Quimioterapia concomitante atual, radioterapia ou imunoterapia; exceto hidroxiureia
- Condição médica grave e/ou descontrolada concomitante (p. diabetes descontrolada, infecção, hipertensão, doença pulmonar, etc.)
Disfunção cardíaca definida por:
- Infarto do miocárdio nos últimos 3 meses de entrada no estudo, ou
- Função ventricular esquerda reduzida com fração de ejeção < 40% medida por MUGA ou ecocardiograma ou
- Angina instável ou
- Insuficiência cardíaca congestiva grau IV da New York Heart Association ou
- Arritmias cardíacas instáveis.
- História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores à randomização.
- O paciente tem histórico de vírus da imunodeficiência humana ou infecção ativa por hepatite C ou B.
- Pacientes sabidamente grávidas
- Pacientes com histórico de não adesão a regimes médicos ou considerados não confiáveis em relação à adesão.
- Pacientes com qualquer condição médica grave concomitante que possa, na opinião do investigador, comprometer a participação no estudo.
- Pacientes com demência senil, deficiência mental ou qualquer outro transtorno psiquiátrico que impeça o paciente de entender e dar consentimento informado.
- Qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador Ativo: Braço A: Decitabina
Ciclos 1-3: Decitabina 10 dias; dependendo dos blastos de medula óssea (BM) do dia +28 após o ciclo anterior, o próximo ciclo consiste em decitabina de 5 dias (blastos de BM < 5%) ou de 10 dias (blastos de BM ≥5%). Ciclos 4 e posteriores: decitabina de 5 dias (em ciclos de 4-8 semanas); continuação desses ciclos até a progressão. Dosagem para Decitabina 20 mg/m2 i.v. |
Dosagem de decitabina 20 mg/m2 i.v.
Outros nomes:
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Experimental: Braço B: Decitabina e Midostaurina
Ciclo 1: Decitabina; Esquema de 10 dias (dia inicial +1) + midostaurina (dia inicial +11). Midostaurina é administrada até 2 dias antes do início do próximo ciclo de decitabina. Ciclos 2-3: Decitabina esquema de 5 ou 10 dias; dependendo do dia +28 blastos de medula óssea do ciclo anterior, o próximo ciclo consiste em 5 dias (BM blastos < 5%) ou 10 dias (BM blastos ≥5%) decitabina + midostaurina (diariamente, começando no dia seguinte ao última dose de decitabina (i.e. dia +6 ou +11). Midostaurina é administrada até 2 dias antes do início do próximo ciclo. Ciclos 4 e posteriores: decitabina de 5 dias (em ciclos de 4-8 semanas) seguida de midostaurina começando no dia +6 até dois dias antes do início do próximo ciclo de decitabina; continuação desses ciclos até a progressão. Midostaurina é administrada até 2 dias antes do início do próximo ciclo de decitabina. Dosagem para Decitabina 20 mg/m2 i.v. Dosagem para Midostaurina 50 mg b.i.d. |
Dosagem de decitabina 20 mg/m2 i.v.
Outros nomes:
Midostaurina 50 mg b.i.d.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Taxa de remissão completa cumulativa (CR) / CR com hemograma incompleto (CRi)
Prazo: 4-5 meses
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Taxa CR/CRi cumulativa durante 3 ciclos
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4-5 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Segurança e tolerabilidade da midostaurina determinadas pelo tipo, frequência, gravidade e relação dos eventos adversos com o tratamento do estudo
Prazo: 5 anos
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Segurança e tolerabilidade da midostaurina adicionada ao tratamento de 10 dias com decitabina para LMA (tipo, frequência, gravidade e relação de eventos adversos com o tratamento do estudo).
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5 anos
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Perfil de eficácia
Prazo: 4-9 meses
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A taxa de resposta após os três primeiros ciclos juntamente com a melhor resposta durante os três ciclos e após 9 meses determinarão o perfil de eficácia.
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4-9 meses
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Sobrevivência livre de eventos (EFS)
Prazo: 5 anos
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O tempo desde o registro até a falha na indução, morte ou recaída, o que ocorrer primeiro).
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5 anos
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Sobrevida global (OS)
Prazo: 5 anos
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O tempo desde a data da randomização até a data da morte, seja qual for a causa.
Os pacientes ainda vivos na data do último contato serão censurados.
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5 anos
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Duração da internação hospitalar
Prazo: 4-5 meses
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Dias de internação hospitalar durante 3 ciclos.
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4-5 meses
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Necessidade de transfusão
Prazo: 4-5 meses
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Número de participantes com necessidade de transfusão durante 3 ciclos.
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4-5 meses
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Valor prognóstico da DRM
Prazo: 9 meses e na recaída
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Avaliação do valor prognóstico da Doença Residual Mínima (DRM) por citometria de fluxo ou PCR
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9 meses e na recaída
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Valor preditivo de mutações genéticas
Prazo: 5 anos
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Avaliação do valor preditivo de mutações genéticas por análise exploratória
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5 anos
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Valor prognóstico das condições físicas de linha de base, conforme medido pela bateria curta de desempenho físico
Prazo: 5 anos
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Avaliação do valor prognóstico das condições físicas e funcionais basais usando uma ferramenta abrangente de avaliação geriátrica, bateria de desempenho físico curto (SPPB), no resultado do tratamento.
As pontuações totais (intervalo de 0 a 12) serão usadas para determinar o desempenho físico.
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5 anos
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Valor prognóstico das condições funcionais basais, conforme medido pelas atividades da vida diária
Prazo: 5 anos
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Avaliação do valor prognóstico das condições funcionais basais usando uma ferramenta de avaliação geriátrica abrangente, atividades da vida diária (AVD), no resultado do tratamento.
O total de pontos (intervalo de 0 a 6) será usado para determinar a condição funcional.
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5 anos
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Colaboradores e Investigadores
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Gerwin Huls, Prof, UMCG / HOVON
Publicações e links úteis
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- HOVON 155 AML
- 2018-000047-31 (Número EudraCT)
- 2018-674 (Outro identificador: METc UMCG)
- NL64632.042.18 (Outro identificador: CCMO)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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