Étude pour évaluer AD04 chez les adultes présentant un trouble lié à la consommation d'alcool (AUD) et certains polymorphismes du transporteur de la sérotonine (ONWARD)

Critère d'intégration:

1. Le sujet a signé le formulaire de consentement éclairé.
2. Le sujet a une concentration d'alcool dans l'haleine (BAC) de 0,00 % lors du dépistage et < 0,02 % lors de la visite de référence.
3. Le sujet a un diagnostic modéré à sévère d'AUD tel que mesuré par les critères du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, 5e édition (DSM-5).
4. Hommes et femmes âgés de 18 ans et plus.
5. Capable de fournir des informations sur la consommation d'alcool de la méthode de suivi chronologique (TLFB) pour la période de 28 jours précédant la visite de dépistage.

6. Un sujet est éligible pour participer à l'étude s'il a :

   1. ≥6 HDD (HDD est défini comme un jour avec une consommation d'alcool de 60 g ou plus pour les hommes et de 40 g ou plus pour les femmes) dans les 4 semaines précédant la visite de référence,
   2. une consommation moyenne d'alcool au niveau de risque moyen (défini par le "Guide international de surveillance de la consommation d'alcool et des méfaits associés" de l'OMS comme > 40 grammes d'éthanol/jour pour les hommes et > 20 grammes d'éthanol/jour pour les femmes) pendant les 4 semaines avant la visite de sélection,
   3. ≤ 14 jours consécutifs d'abstinence au cours des 4 semaines précédant la visite de dépistage.

7. Volonté de fournir un échantillon de sang pour analyse ADN lors de la visite de dépistage. L'échantillon de sang prélevé pour le test ADN contient au moins un des génotypes suivants mesurés par la méthode validée d'Adial :

   • génotype rs4795541-LL du polymorphisme d'insertion-délétion (5'-HTTLPR) dans la région 5'-régulatrice et rs1042173-TT SNP dans la région 3'-non traduite du gène SLC6A4 qui code pour le transporteur de la sérotonine
   • rs1150226-AG SNP dans HTR3A, le gène qui code le sous-type A du récepteur de la sérotonine-3
   • rs1176713-GG SNP dans HTR3A, le gène qui code le sous-type A du récepteur de la sérotonine-3
   • rs17614942-AC dans HTR3B, le gène qui code le sous-type B du récepteur de la sérotonine-3
8. A exprimé le souhait de réduire ou d'arrêter sa consommation d'alcool.
9. Volonté de participer à des traitements comportementaux et médicinaux pour AUD.
10. A eu une résidence stable dans les 28 jours précédant la visite de référence dans l'étude et n'a pas l'intention de déménager dans les 9 prochains mois. Une résidence stable est un domicile dans lequel un individu peut fonctionner comme s'il s'agissait de sa propre ferme et n'inclut pas les refuges ou les maisons de transition.
11. Fournit les coordonnées de 2 personnes qui peuvent être utilisées pour contacter le sujet.
12. Capable de lire et de comprendre et de remplir avec précision les échelles d'évaluation et les questionnaires, de suivre les instructions et d'utiliser les traitements comportementaux.

13. Le sujet, s'il est de sexe féminin doit :

    • avoir un test de grossesse urinaire négatif avant le début du traitement et accepter de ne pas essayer de tomber enceinte pendant l'étude
    • utiliser deux méthodes de contraception adéquates [dispositif intra-utérin, contraceptifs oraux, bâtonnets implantés de progestérone ou injections régulières d'acétate de médroxyprogestérone en plus du préservatif ou du diaphragme, ou méthode à double barrière (préservatif ou diaphragme + spermicide)], ou
    • être ménopausée et avoir eu ses dernières menstruations naturelles au moins 24 mois avant la visite de dépistage, ou
    • ont subi une hystérectomie ou ont été stérilisés chirurgicalement avant le départ.

Critère d'exclusion:

1. Patients présentant des symptômes de sevrage nécessitant des médicaments supplémentaires pour le sevrage. S'ils sont présents lors de la visite de dépistage/de référence, les sujets doivent suivre un programme de désintoxication médicalement supervisé avant de pouvoir s'inscrire à l'étude.
2. Sujets ayant reçu un diagnostic de l'un des troubles psychiatriques concomitants suivants : schizophrénie instable non traitée, trouble bipolaire, autre trouble psychotique au cours de la vie du sujet. Diagnostic récent (au cours des 12 derniers mois) d'un trouble dépressif majeur, d'un trouble de stress post-traumatique, d'un trouble panique ou de troubles de l'alimentation. Les sujets présentant un trouble lié à l'usage de la nicotine, des troubles phobiques ou d'autres troubles anxieux (autres que le trouble de stress post-traumatique ou le trouble panique) peuvent être inclus.
3. Le sujet signale un traitement actuel ou récent (dans les 8 semaines précédant la visite de référence) avec des antipsychotiques ou des antidépresseurs, qui peuvent avoir un effet sur les actions des récepteurs ou des transporteurs de la sérotonine.
4. Le sujet a été traité avec un médicament expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la visite de référence.
5. Le sujet participe actuellement ou a récemment (4 semaines avant la visite de référence) participé à un programme de traitement des troubles liés à la consommation d'alcool.
6. Tout sujet qui a des pensées suicidaires telles qu'évaluées par l'échelle d'évaluation de la gravité du suicide de Columbia (C-SSRS) (c'est-à-dire qui a des idées suicidaires de type 4 ou 5 sur le C-SSRS au cours du dernier mois).
7. Le sujet a une maladie cliniquement significative non traitée et instable, par exemple, une insuffisance hépatique ou rénale, ou une perturbation cardiovasculaire, pulmonaire, gastro-intestinale, endocrinienne, neurologique, infectieuse, néoplasique ou métabolique.
8. Le sujet présente des signes vitaux anormaux cliniquement significatifs.

9. Le sujet a un ECG cliniquement anormal lors de la visite de dépistage / de référence, une maladie cardiovasculaire cliniquement significative nécessitant une surveillance clinique régulière ou intensive, des antécédents actuels d'arythmies ou des antécédents actuels ou passés d'allongement QT cliniquement significatif, y compris :

   • QTcF > 450 ms (un ECG au dépistage et moyenne de 3 mesures à 12 dérivations au départ)
   • taux sériques de potassium, de magnésium ou de calcium en dehors de la plage de référence du laboratoire central
   • recevoir des médicaments (dans les 7 derniers jours avant la visite de référence) qui ont le potentiel de prolonger l'intervalle QT ou qui peuvent nécessiter de tels médicaments au cours de l'étude
   • maladie cardiaque cliniquement instable, y compris fibrillation auriculaire instable, bradycardie symptomatique, insuffisance cardiaque congestive instable, ischémie myocardique active ou stimulateur cardiaque à demeure
   • bloc de branche gauche complet
   • antécédents de syndrome du QT long ou un membre de la famille immédiate atteint de cette maladie
10. Le sujet avec des tests de la fonction hépatique élevés ou un diagnostic d'insuffisance hépatique, de varices oesophagiennes ou de toute autre maladie hépatique cliniquement significative. Les signes cliniques peuvent inclure l'un des éléments suivants : temps de prothrombine prolongé (rapport international normalisé, INR ≥ 1,7) avec bilirubine > 10 % au-dessus de la limite supérieure et/ou transaminase glutamique oxaloacétique (SGOT) sérique et/ou transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT) et/ou lactate déshydrogénase (LDH) > 3x la limite supérieure de la normale lors du dépistage.
11. Le sujet signale un traitement, soit en cours, soit dans les 28 jours précédant la visite de référence, avec tout médicament ayant un effet potentiel sur la consommation d'alcool et les comportements ou l'humeur associés. Ceux-ci comprennent les antagonistes des opiacés (par exemple, naltrexone, Vivitrol®, Selincro®), les antagonistes du glutamate (par exemple, l'acamprosate), les anticonvulsivants (par exemple, le topiramate), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (par exemple, la fluoxétine), les antagonistes de la sérotonine (par exemple, la buspirone), d'autres antidépresseurs (par exemple, les antidépresseurs tricycliques ou les inhibiteurs de la monoamine oxydase), les antagonistes de la dopamine (par exemple, l'halopéridol) et le disulfirame (Antabuse®). Notez que les benzodiazépines sont autorisées si elles sont utilisées de manière chronique.
12. Abus antérieur ou actuel de benzodiazépines.
13. Lors de la visite de base, l'urine du sujet contient des médicaments sur ordonnance et en vente libre avec un potentiel d'abus ou d'autres agents psychotropes non spécifiés, y compris des agents à base de plantes tels que le millepertuis qui pourraient interférer avec le traitement médicamenteux.
14. Le sujet a des antécédents de réactions allergiques ou d'autres intolérances connues à l'ondansétron ou à d'autres antagonistes 5-HT3.
15. Sujets féminins en âge de procréer qui ont un test de grossesse positif lors de la visite de dépistage/de référence ou qui sont enceintes, qui allaitent et qui ne souhaitent pas adhérer à une forme acceptable de contraception ou qui répondent aux autres critères d'inclusion spécifiés pour les femmes dans les critères d'inclusion ( Voir Critères d'inclusion, point n° 13).
16. Le sujet a reçu un traitement hospitalier ou ambulatoire pour un trouble lié à la consommation d'alcool dans les 28 jours précédant la visite de référence.
17. À partir de la visite de base, le sujet est contraint de participer à un programme de traitement de l'alcoolisme pour maintenir sa liberté.
18. À partir de la visite de base, le sujet partage un ménage avec un sujet randomisé pour tout essai expérimental d'ondansétron.
19. Toute autre condition ou thérapie qui, de l'avis de l'investigateur, peut présenter un risque pour le sujet, empêcher le sujet de terminer les procédures d'étude requises ou interférer avec les objectifs de l'étude.