Studio per valutare l'AD04 negli adulti con disturbo da uso di alcol (AUD) e polimorfismi selezionati del trasportatore della serotonina (ONWARD)

Criterio di inclusione:

1. Il soggetto ha firmato il modulo di consenso informato.
2. Il soggetto ha una concentrazione alcolica nell'espirato (BAC) dello 0,00% allo screening e <0,02% alla visita di base.
3. Il soggetto ha una diagnosi di AUD da moderata a grave misurata dai criteri del Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, 5a edizione (DSM-5).
4. Maschi e femmine dai 18 anni in su.
5. In grado di fornire informazioni sul consumo di alcol con il metodo di follow-back della sequenza temporale (TLFB) per il periodo di 28 giorni prima della visita di screening.

6. Un soggetto può partecipare allo studio se ha:

   1. ≥6 HDD (l'HDD è definito come un giorno con un consumo di alcol pari o superiore a 60 g per i maschi e 40 g o superiore per le femmine) nelle 4 settimane precedenti la visita di riferimento,
   2. un consumo medio di alcol a livello di rischio medio (definito dalla "Guida internazionale per il monitoraggio del consumo di alcol e dei danni correlati" dell'OMS come >40 grammi di etanolo/giorno per i maschi e >20 grammi di etanolo/giorno per le femmine) per le 4 settimane prima della visita di screening,
   3. ≤14 giorni consecutivi di astensione nelle 4 settimane precedenti la Visita di Screening.

7. Disponibilità a fornire un campione di sangue per l'analisi del DNA alla visita di Screening. Il campione di sangue raccolto per il test del DNA contiene almeno uno dei seguenti genotipi misurati con il metodo convalidato di Adial:

   • Genotipo rs4795541-LL del polimorfismo di inserzione-delezione (5'-HTTLPR) nella regione 5'-regolatoria e rs1042173-TT SNP nella regione 3'-non tradotta del gene SLC6A4 che codifica per il trasportatore della serotonina
   • rs1150226-AG SNP in HTR3A, il gene che codifica per il sottotipo A del recettore della serotonina-3
   • rs1176713-GG SNP in HTR3A, il gene che codifica per il sottotipo A del recettore della serotonina-3
   • rs17614942-AC in HTR3B, il gene che codifica per il sottotipo B del recettore della serotonina-3
8. Ha espresso il desiderio di ridurre o interrompere il consumo di alcol.
9. Disponibilità a partecipare a trattamenti comportamentali e medicinali per l'AUD.
10. Ha avuto una residenza stabile nei 28 giorni precedenti la visita di base nello studio e non ha intenzione di trasferirsi nei prossimi 9 mesi. Una residenza stabile è un domicilio in cui un individuo può operare come se fosse la propria abitazione e non comprende rifugi o case di accoglienza.
11. Fornisce informazioni di contatto per 2 persone che possono essere utilizzate per contattare il soggetto.
12. In grado di leggere e comprendere e completare accuratamente le scale di valutazione e i questionari, seguire le istruzioni e utilizzare i trattamenti comportamentali.

13. Il soggetto, se di sesso femminile deve:

    • avere un test di gravidanza sulle urine negativo prima dell'inizio del trattamento e accettare di non tentare una gravidanza durante lo studio
    • utilizzare due metodi contraccettivi adeguati [dispositivo intrauterino, contraccettivi orali, bastoncini impiantati di progesterone o iniezioni regolari di medrossiprogesterone acetato in aggiunta al preservativo o al diaframma, o metodo a doppia barriera (preservativo o diaframma + spermicida)], oppure
    • essere in post-menopausa avendo avuto l'ultima mestruazione naturale almeno 24 mesi prima della visita di screening, o
    • hanno subito un'isterectomia o sono stati sterilizzati chirurgicamente prima del basale.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con sintomi di astinenza che richiedono farmaci aggiuntivi per l'astinenza. Se presenti alla visita di screening/di riferimento, i soggetti devono completare un programma di disintossicazione sotto supervisione medica prima di potersi iscrivere allo studio.
2. Soggetti con diagnosi di uno qualsiasi dei seguenti disturbi psichiatrici concomitanti: schizofrenia instabile non trattata, disturbo bipolare, altro disturbo psicotico durante la vita del soggetto. Diagnosi recente (negli ultimi 12 mesi) di un disturbo depressivo maggiore, disturbo da stress post traumatico, disturbo di panico o disturbi alimentari. Possono essere inclusi soggetti con disturbo da uso di nicotina, fobici o altri disturbi d'ansia (diversi dal disturbo da stress post-traumatico o dal disturbo di panico).
3. Il soggetto riferisce un trattamento in corso o recente (entro 8 settimane prima della visita di riferimento) con farmaci antipsicotici o antidepressivi, che possono avere un effetto sul recettore della serotonina o sulle azioni del trasportatore.
4. - Il soggetto è stato trattato con qualsiasi medicinale sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite (qualunque sia più lungo) prima della visita di base.
5. Il soggetto sta attualmente partecipando o ha recentemente (4 settimane prima della visita di riferimento) partecipato a un programma di trattamento per i disturbi da uso di alcol.
6. Qualsiasi soggetto che abbia pensieri suicidari come valutato dalla Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) (ovvero, ha avuto qualsiasi idea suicidaria di tipo 4 o 5 sul C-SSRS nell'ultimo mese).
7. Il soggetto ha una malattia non trattata e instabile clinicamente significativa, ad esempio insufficienza epatica o renale, o un disturbo cardiovascolare, polmonare, gastrointestinale, endocrino, neurologico, infettivo, neoplastico o metabolico.
8. Il soggetto presenta segni vitali anomali clinicamente significativi.

9. Il soggetto ha un ECG clinicamente anormale alla visita di screening/basale, una malattia cardiovascolare clinicamente significativa che richiede un monitoraggio clinico regolare o intensivo, una storia attuale di aritmie o una storia attuale o passata di prolungamento dell'intervallo QT clinicamente significativo, tra cui:

   • QTcF > 450 ms (un ECG allo screening e media di 3 misurazioni a 12 derivazioni al basale)
   • livelli sierici di potassio, magnesio o calcio al di fuori dell'intervallo di riferimento del laboratorio centrale
   • ricevere farmaci (negli ultimi 7 giorni prima della visita di riferimento) che hanno il potenziale di prolungare l'intervallo QT o possono richiedere tali farmaci durante il corso dello studio
   • malattia cardiaca clinicamente instabile, inclusa fibrillazione atriale instabile, bradicardia sintomatica, insufficienza cardiaca congestizia instabile, ischemia miocardica attiva o pacemaker a permanenza
   • blocco di branca sinistro completo
   • storia di sindrome del QT lungo o un parente stretto con questa condizione
10. Il soggetto con test di funzionalità epatica elevati o diagnosi di insufficienza epatica, malattia da varici esofagee o qualsiasi altra malattia epatica clinicamente significativa. L'evidenza clinica può includere uno qualsiasi dei seguenti: tempo di protrombina prolungato (rapporto internazionale normalizzato, INR≥1,7) con bilirubina > 10% al di sopra del limite superiore e/o transaminasi sierica glutammico-ossalacetica (SGOT) e/o transaminasi sierica glutammico-piruvica (SGPT) e/o lattato deidrogenasi (LDH) > 3 volte il limite superiore della norma allo screening.
11. Il soggetto riferisce il trattamento, in corso o nei 28 giorni precedenti la visita di riferimento, con eventuali farmaci che hanno un potenziale effetto sul consumo di alcol e sui comportamenti o sull'umore correlati. Questi includono antagonisti degli oppiacei (ad esempio, naltrexone, Vivitrol®, Selincro®), antagonisti del glutammato (ad esempio, acamprosato), anticonvulsivanti (ad esempio, topiramato), inibitori della ricaptazione della serotonina (ad esempio, fluoxetina), antagonisti della serotonina (ad esempio, buspirone), altri antidepressivi (ad es. antidepressivi triciclici o inibitori delle monoaminossidasi), antagonisti della dopamina (ad es. aloperidolo) e disulfiram (Antabuse®). Nota: le benzodiazepine sono consentite se utilizzate cronicamente.
12. Abuso precedente o attuale di benzodiazepine.
13. Alla visita di riferimento, l'urina del soggetto contiene farmaci soggetti a prescrizione e senza prescrizione medica con potenziale abuso o altri agenti psicotropi non altrimenti specificati, inclusi agenti erboristici come l'erba di San Giovanni che potrebbero interferire con il trattamento farmacologico.
14. Il soggetto ha una storia di reazioni allergiche o altra intolleranza nota all'ondansetron o ad altri antagonisti 5-HT3.
15. Soggetti di sesso femminile in età fertile che hanno un test di gravidanza positivo alla visita di screening/basale o sono in gravidanza, allattano e non sono disposti ad aderire a una forma accettabile di contraccezione o soddisfano gli altri criteri di inclusione specificati per le donne nei criteri di inclusione ( Vedere Criteri di inclusione, punto n. 13).
16. Il soggetto ha ricevuto un trattamento ospedaliero o ambulatoriale per il disturbo da uso di alcol nei 28 giorni precedenti la visita di base.
17. A partire dalla Baseline Visit, il soggetto è obbligato a partecipare a un programma di trattamento dell'alcol per mantenere la propria libertà.
18. Al momento della visita di base, il soggetto condivide una famiglia con un soggetto randomizzato a qualsiasi studio sperimentale di ondansetron.
19. Qualsiasi altra condizione o terapia che, a giudizio dello sperimentatore, possa rappresentare un rischio per il soggetto, impedire al soggetto di completare le procedure di studio richieste o interferire con gli obiettivi dello studio.