Estudio para evaluar AD04 en adultos con trastorno por consumo de alcohol (AUD) y polimorfismos seleccionados del transportador de serotonina (ONWARD)

Criterios de inclusión:

1. El sujeto ha firmado el Formulario de consentimiento informado.
2. El sujeto tiene una concentración de alcohol en el aliento (BAC) de 0,00 % en la selección y < 0,02 % en la visita inicial.
3. El sujeto tiene un diagnóstico de AUD de moderado a grave según lo medido por los criterios del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, 5.ª edición (DSM-5).
4. Hombres y mujeres mayores de 18 años.
5. Capaz de proporcionar información sobre el consumo de alcohol del método de seguimiento de línea de tiempo (TLFB) durante el período de 28 días antes de la visita de selección.

6. Un sujeto es elegible para participar en el estudio si tenía:

   1. ≥6 HDD (HDD se define como un día con consumo de alcohol de 60 g o más para los hombres y 40 g o más para las mujeres) en las 4 semanas anteriores a la visita inicial,
   2. un consumo promedio de alcohol en el nivel de riesgo medio (definido por la "Guía internacional para monitorear el consumo de alcohol y los daños relacionados" de la OMS como >40 gramos de etanol/día para hombres y >20 gramos de etanol/día para mujeres) durante las 4 semanas antes de la visita de selección,
   3. ≤14 días consecutivos de abstinencia en las 4 semanas anteriores a la visita de selección.

7. Disposición a proporcionar una muestra de sangre para el análisis de ADN en la visita de selección. La muestra de sangre recolectada para la prueba de ADN contiene al menos uno de los siguientes genotipos medidos por el método validado de Adial:

   • Genotipo rs4795541-LL del polimorfismo de inserción-deleción (5'-HTTLPR) en la región reguladora 5' y SNP rs1042173-TT en la región no traducida 3' del gen SLC6A4 que codifica el transportador de serotonina
   • rs1150226-AG SNP en HTR3A, el gen que codifica el subtipo A del receptor de serotonina-3
   • rs1176713-GG SNP en HTR3A, el gen que codifica el subtipo A del receptor de serotonina-3
   • rs17614942-AC en HTR3B, el gen que codifica el subtipo B del receptor de serotonina-3
8. Expresó el deseo de reducir o detener el consumo de alcohol.
9. Voluntad de participar en tratamientos conductuales y medicinales para AUD.
10. Ha tenido una residencia estable en los 28 días anteriores a la visita de referencia en el estudio y no tiene planes de mudarse en los próximos 9 meses. Una residencia estable es un domicilio en el cual un individuo puede operar como si fuera su propia casa y no incluye albergues o casas intermedias.
11. Proporciona información de contacto de 2 personas que se pueden utilizar para ponerse en contacto con el sujeto.
12. Capaz de leer y comprender, y completar las escalas de calificación y los cuestionarios con precisión, seguir instrucciones y hacer uso de los tratamientos conductuales.

13. El sujeto, si es mujer, debe:

    • tener una prueba de embarazo en orina negativa antes del inicio del tratamiento y aceptar no intentar quedar embarazada durante el estudio
    • usar dos métodos anticonceptivos adecuados [dispositivo intrauterino, anticonceptivos orales, barras implantadas de progesterona o inyecciones regulares de acetato de medroxiprogesterona además del condón o diafragma, o método de doble barrera (condón o diafragma + espermicida)], o
    • ser posmenopáusica y haber tenido la última menstruación natural al menos 24 meses antes de la visita de selección, o
    • han tenido una histerectomía o han sido esterilizados quirúrgicamente antes de la línea de base.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con síntomas de abstinencia que requieren medicación adicional para la abstinencia. Si están presentes en la visita de selección/basal, los sujetos deben completar un programa de desintoxicación supervisado médicamente antes de poder inscribirse en el estudio.
2. Sujetos con diagnóstico de cualquiera de los siguientes trastornos psiquiátricos concomitantes: esquizofrenia inestable no tratada, trastorno bipolar, otro trastorno psicótico durante la vida del sujeto. Diagnóstico reciente (dentro de los últimos 12 meses) de un trastorno depresivo mayor, trastorno de estrés postraumático, trastorno de pánico o trastornos alimentarios. Pueden incluirse sujetos con trastorno por consumo de nicotina, fóbicos u otros trastornos de ansiedad (que no sean trastorno de estrés postraumático o trastorno de pánico).
3. El sujeto informa tratamiento actual o reciente (dentro de las 8 semanas anteriores a la visita inicial) con medicamentos antipsicóticos o antidepresivos, que pueden tener un efecto sobre las acciones del receptor o del transportador de serotonina.
4. El sujeto ha sido tratado con cualquier medicamento en investigación dentro de los 30 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la visita inicial.
5. El sujeto participa actualmente o ha participado recientemente (4 semanas antes de la visita inicial) en un programa de tratamiento para trastornos por consumo de alcohol.
6. Cualquier sujeto que tenga pensamientos suicidas según la evaluación de la Escala de valoración de la gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS) (es decir, tenga alguna idea suicida de tipo 4 o 5 en la C-SSRS en el último mes).
7. El sujeto tiene una enfermedad clínicamente significativa no tratada e inestable, por ejemplo, insuficiencia hepática o renal, o un trastorno cardiovascular, pulmonar, gastrointestinal, endocrino, neurológico, infeccioso, neoplásico o metabólico.
8. El sujeto tiene signos vitales anormales clínicamente significativos.

9. El sujeto tiene un ECG clínicamente anormal en la visita de selección/basal, enfermedad cardiovascular clínicamente significativa que requiere un control clínico regular o intensivo, antecedentes actuales de arritmias o antecedentes actuales o pasados ​​de prolongación QT clínicamente significativa, que incluyen:

   • QTcF > 450 ms (un ECG en la selección y un promedio de 3 mediciones de 12 derivaciones al inicio)
   • niveles séricos de potasio, magnesio o calcio fuera del rango de referencia del laboratorio central
   • recibir medicamentos (dentro de los últimos 7 días antes de la visita inicial) que tienen el potencial de prolongar el intervalo QT o pueden requerir dichos medicamentos durante el curso del estudio
   • enfermedad cardíaca clínicamente inestable, que incluye fibrilación auricular inestable, bradicardia sintomática, insuficiencia cardíaca congestiva inestable, isquemia miocárdica activa o marcapasos permanente
   • bloqueo completo de rama izquierda
   • antecedentes de síndrome de QT largo o un familiar inmediato con esta afección
10. El sujeto con pruebas de función hepática elevadas o diagnóstico de insuficiencia hepática, enfermedad de várices esofágicas o cualquier otra enfermedad hepática clínicamente significativa. La evidencia clínica puede incluir cualquiera de los siguientes: tiempo de protrombina prolongado (índice internacional normalizado, INR≥1,7) con bilirrubina > 10 % por encima del límite superior y/o transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) y/o transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) y/o lactato deshidrogenasa (LDH) > 3 veces el límite superior de lo normal en la selección.
11. El sujeto informa sobre el tratamiento, ya sea actual o dentro de los 28 días anteriores a la visita inicial, con cualquier medicamento que tenga un efecto potencial sobre el consumo de alcohol y los comportamientos o el estado de ánimo relacionados. Estos incluyen antagonistas opiáceos (p. ej., naltrexona, Vivitrol®, Selincro®), antagonistas del glutamato (p. ej., acamprosato), anticonvulsivos (p. ej., topiramato), inhibidores de la recaptación de serotonina (p. ej., fluoxetina), antagonistas de la serotonina (p. ej., buspirona), otros antidepresivos (p. ej., antidepresivos tricíclicos o inhibidores de la monoaminooxidasa), antagonistas de la dopamina (p. ej., haloperidol) y disulfiram (Antabuse®). Tenga en cuenta que las benzodiazepinas están permitidas si se usan de forma crónica.
12. Abuso previo o actual de benzodiazepinas.
13. En la visita inicial, la orina del sujeto contiene medicamentos recetados y de venta libre con potencial de abuso u otros agentes psicotrópicos no especificados, incluidos agentes herbales como la hierba de San Juan que podrían interferir con el tratamiento farmacológico.
14. El sujeto tiene antecedentes de reacciones alérgicas u otra intolerancia conocida al ondansetrón u otros antagonistas de 5-HT3.
15. Mujeres en edad fértil que tengan una prueba de embarazo positiva en la visita de selección/basal o que estén embarazadas, amamantando y que no estén dispuestas a adherirse a una forma aceptable de anticoncepción o que cumplan con los demás criterios de inclusión especificados para las mujeres en los criterios de inclusión ( Ver Criterios de Inclusión, Punto # 13).
16. El sujeto recibió tratamiento hospitalario o ambulatorio por trastorno por consumo de alcohol dentro de los 28 días anteriores a la visita inicial.
17. A partir de la Visita de Base, el sujeto está obligado a participar en un programa de tratamiento de alcohol para mantener su libertad.
18. A partir de la visita inicial, el sujeto comparte un hogar con un sujeto asignado al azar a cualquier ensayo de investigación de ondansetrón.
19. Cualquier otra afección o terapia que, en opinión del investigador, pueda suponer un riesgo para el sujeto, impedir que el sujeto complete los procedimientos del estudio requeridos o interferir con los objetivos del estudio.