Estudo para avaliar o AD04 em adultos com transtorno por uso de álcool (AUD) e polimorfismos selecionados do transportador de serotonina (ONWARD)

Critério de inclusão:

1. O sujeito assinou o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.
2. O sujeito tem concentração de álcool no ar expirado (BAC) de 0,00% na triagem e < 0,02% na visita inicial.
3. O sujeito tem diagnóstico moderado a grave de AUD conforme medido pelos critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, 5ª Edição (DSM-5).
4. Homens e mulheres a partir de 18 anos.
5. Capaz de fornecer informações sobre o consumo de álcool do método de acompanhamento da linha do tempo (TLFB) para o período de 28 dias antes da visita de triagem.

6. Um sujeito é elegível para participação no estudo se ele/ela teve:

   1. ≥6 HDDs (HDD é definido como um dia com consumo de álcool de 60 g ou mais para homens e 40 g ou mais para mulheres) nas 4 semanas anteriores à visita de linha de base,
   2. um consumo médio de álcool no nível de risco médio (definido pelo "Guia internacional para monitorar o consumo de álcool e danos relacionados" da OMS como > 40 gramas de etanol/dia para homens e > 20 gramas de etanol/dia para mulheres) durante as 4 semanas antes da visita de triagem,
   3. ≤ 14 dias consecutivos de abstinência nas 4 semanas anteriores à visita de triagem.

7. Disposição para fornecer uma amostra de sangue para análise de DNA na visita de triagem. A amostra de sangue coletada para teste de DNA contém pelo menos um dos seguintes genótipos medidos pelo método validado da Adial:

   • Genótipo rs4795541-LL do polimorfismo de inserção-deleção (5'-HTTLPR) na região reguladora 5' e SNP rs1042173-TT na região não traduzida 3' do gene SLC6A4 que codifica o transportador de serotonina
   • rs1150226-AG SNP em HTR3A, o gene que codifica o subtipo A do receptor de serotonina-3
   • rs1176713-GG SNP em HTR3A, o gene que codifica o subtipo A do receptor de serotonina-3
   • rs17614942-AC em HTR3B, o gene que codifica o subtipo B do receptor de serotonina-3
8. Expressou o desejo de reduzir ou parar o consumo de álcool.
9. Vontade de participar de tratamentos comportamentais e medicinais para AUD.
10. Teve uma residência estável nos 28 dias anteriores à Visita de Linha de Base do estudo e não tem planos de se mudar nos próximos 9 meses. Uma residência estável é um domicílio no qual um indivíduo pode operar como se fosse seu próprio domicílio e não inclui abrigos ou casas de transição.
11. Fornece informações de contato para 2 pessoas que podem ser usadas para entrar em contato com o assunto.
12. Capaz de ler e entender e preencher as escalas de avaliação e questionários com precisão, seguir as instruções e fazer uso dos tratamentos comportamentais.

13. O sujeito, se mulher, deve:

    • ter um teste de gravidez de urina negativo antes do início do tratamento e concordar em não tentar engravidar durante o estudo
    • usar dois métodos adequados de contracepção [dispositivo intrauterino, contraceptivos orais, hastes implantadas de progesterona ou injeções regulares de acetato de medroxiprogesterona além de preservativo ou diafragma, ou método de barreira dupla (preservativo ou diafragma + espermicida)], ou
    • estar na pós-menopausa tendo tido a última menstruação natural pelo menos 24 meses antes da visita de triagem, ou
    • tiveram uma histerectomia ou foram esterilizadas cirurgicamente antes da linha de base.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com sintomas de abstinência que requerem medicação adicional para a abstinência. Se estiverem presentes na triagem/visita de linha de base, os indivíduos devem concluir um programa de desintoxicação supervisionado por um médico antes de poderem se inscrever no estudo.
2. Sujeitos com diagnóstico de qualquer um dos seguintes transtornos psiquiátricos concomitantes: esquizofrenia instável não tratada, transtorno bipolar, outro transtorno psicótico durante a vida do sujeito. Diagnóstico recente (nos últimos 12 meses) de transtorno depressivo maior, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno do pânico ou transtornos alimentares. Indivíduos com transtorno por uso de nicotina, transtornos fóbicos ou outros transtornos de ansiedade (exceto transtorno de estresse pós-traumático ou transtorno de pânico) podem ser incluídos.
3. O sujeito relata tratamento atual ou recente (dentro de 8 semanas antes da visita de linha de base) com medicamentos antipsicóticos ou antidepressivos, que podem ter um efeito sobre o receptor de serotonina ou as ações do transportador.
4. O sujeito foi tratado com qualquer medicamento experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da visita de linha de base.
5. O sujeito está participando ou participou recentemente (4 semanas antes da visita de linha de base) de um programa de tratamento para transtornos por uso de álcool.
6. Qualquer indivíduo que tenha pensamentos suicidas conforme avaliado pela Escala de Classificação de Gravidade do Suicídio de Columbia (C-SSRS) (ou seja, tenha qualquer ideação suicida do tipo 4 ou 5 no C-SSRS no último mês).
7. O sujeito tem uma doença clinicamente significativa não tratada e instável, por exemplo, insuficiência hepática ou renal, ou um distúrbio cardiovascular, pulmonar, gastrointestinal, endócrino, neurológico, infeccioso, neoplásico ou metabólico.
8. O sujeito tem sinais vitais anormais clinicamente significativos.

9. O sujeito tem um ECG clinicamente anormal na triagem/visita inicial, doença cardiovascular clinicamente significativa que requer monitoramento clínico regular ou intensivo, histórico atual de arritmias ou histórico atual ou passado de prolongamento QT clinicamente significativo, incluindo:

   • QTcF > 450 ms (um ECG na triagem e média de 3 medições de 12 derivações na linha de base)
   • níveis séricos de potássio, magnésio ou cálcio fora da faixa de referência do laboratório central
   • recebendo medicamentos (nos últimos 7 dias antes da visita de linha de base) que têm o potencial de prolongar o intervalo QT ou podem exigir tais medicamentos durante o estudo
   • doença cardíaca clinicamente instável, incluindo fibrilação atrial instável, bradicardia sintomática, insuficiência cardíaca congestiva instável, isquemia miocárdica ativa ou marcapasso permanente
   • bloqueio completo do ramo esquerdo
   • história de síndrome do QT longo ou um familiar imediato com esta condição
10. O indivíduo com testes de função hepática elevados ou diagnóstico de insuficiência hepática, doença varicosa esofágica ou qualquer outra doença hepática clinicamente significativa. A evidência clínica pode incluir qualquer um dos seguintes: tempo de protrombina prolongado (International Normalized Ratio, INR≥1,7) com bilirrubina > 10% acima do limite superior e/ou transaminase glutâmico-oxalacética sérica (SGOT) e/ou transaminase glutâmico-pirúvica sérica (SGPT) e/ou lactato desidrogenase (LDH) > 3x o limite superior do normal na triagem.
11. O sujeito relata tratamento, atual ou dentro de 28 dias antes da visita de linha de base, com qualquer medicamento que tenha um efeito potencial no consumo de álcool e comportamentos ou humor relacionados. Estes incluem antagonistas opiáceos (por exemplo, naltrexona, Vivitrol®, Selincro®), antagonistas do glutamato (por exemplo, acamprosato), anticonvulsivantes (por exemplo, topiramato), inibidores da recaptação da serotonina (por exemplo, fluoxetina), antagonistas da serotonina (por exemplo, buspirona), outros antidepressivos (por exemplo, antidepressivos tricíclicos ou inibidores da monoamina oxidase), antagonistas da dopamina (por exemplo, haloperidol) e dissulfiram (Antabuse®). Observe que os benzodiazepínicos são permitidos se usados ​​cronicamente.
12. Abuso anterior ou atual de benzodiazepínicos.
13. Na visita inicial, a urina do sujeito contém medicamentos prescritos e não prescritos com potencial de abuso ou outros agentes psicotrópicos não especificados, incluindo agentes fitoterápicos como erva de São João que podem interferir no tratamento medicamentoso.
14. O sujeito tem um histórico de reações alérgicas ou outra intolerância conhecida ao ondansetron ou outros antagonistas de 5-HT3.
15. Indivíduos do sexo feminino em idade fértil com teste de gravidez positivo na triagem/visita inicial ou que estejam grávidas, amamentando e que não desejam aderir a uma forma aceitável de contracepção ou atender a outros critérios de inclusão especificados para mulheres nos critérios de inclusão ( Ver Critérios de Inclusão, Item nº 13).
16. O sujeito recebeu tratamento hospitalar ou ambulatorial para transtorno de uso de álcool nos 28 dias anteriores à visita de linha de base.
17. A partir da Visita de Base, o sujeito é obrigado a participar de um programa de tratamento de álcool para manter sua liberdade.
18. A partir da visita de linha de base, o sujeito está compartilhando uma casa com um sujeito randomizado para qualquer ensaio experimental de ondansetrona.
19. Qualquer outra condição ou terapia que, na opinião do investigador, possa representar um risco para o sujeito, impedir que o sujeito conclua os procedimentos necessários do estudo ou interferir nos objetivos do estudo.