Vaccination néo-antigène du cancer du sein avec des cellules dendritiques autologues

RÉSUMÉ.

Les acquis de la médecine personnalisée dans la recherche sur le cancer dans les pays développés laissent entrevoir que divers types de cancers à un stade avancé, seront à moyen terme des maladies traitables. La découverte de nouvelles thérapies est le produit du développement accompli de la médecine translationnelle (les découvertes de laboratoire traduites à court terme au bénéfice du patient), une nouvelle approche de la médecine appliquée menée par des chercheurs des universités en alliance avec le secteur privé qui réalisent Etudes cliniques. Malgré les avancées de la médecine personnalisée et translationnelle dans le monde développé en Colombie, cette discipline connaît un développement naissant.

En raison de son instabilité génétique, le cancer du sein triple négatif - (CMTN) (ER-, PR-, Her2/neu-) parmi d'autres tumeurs avec un nombre élevé de mutations le rend résistant aux schémas de chimiothérapie/radiothérapie générant une morbidité et une mortalité élevées. De plus, l'instabilité génétique contribue non seulement à l'immuno-édition de ces tumeurs [5] mais à la génération d'un microenvironnement tumoral suppressif [6], qui sont des facteurs qui contribuent à l'échappement de ces tumeurs à leur immunosurveillance [7, 8] . Cependant, des réalisations récentes suggèrent que ces facteurs sont contrôlables grâce à la médecine personnalisée. Alors que l'immunosuppression est modulée par l'utilisation d'anticorps anti-checkpoint (« anti-check points » comme les anti-CTLA4, anti-PD1 et anti-PDL-1) [9], l'instabilité génétique qui génère des néo-antigènes tumoraux, peut devenir la talon d'Achille de ces tumeurs. Études cliniques de phase I de patients atteints de mélanome et de cancer du poumon métastatique traités par Ipilimumab (anti-CTLA4 ou anti-PD1) - pour diminuer l'immunosuppression - en utilisant conjointement avec des vaccins des peptides correspondant à des mutations tumorales qui sont présentés dans les molécules MHCI et MHCII et sont reconnus par LT-CD8, en tant qu'antigènes étrangers, a conduit ces cellules à détruire efficacement la tumeur lorsqu'elles sont utilisées comme vaccin [10-13]. Pour cette raison, l'identification de mutations non synonymes d'un seul acide aminé et la vaccination avec des peptides de 25 acides aminés incorporant ces mutations (vaccins synthétiques) apparaissent comme une alternative à l'immunothérapie anticancéreuse [10-13] dans ce que l'on appelle la synthèse à base de néoantigènes. vaccins contre le cancer. Dans une approche qui prend 16 semaines, il est aujourd'hui possible de passer de l'analyse du transcriptome tumoral pour identifier l'univers des mutations tumorales jusqu'à la vaccination du patient avec des peptides contenant des mutations tumorales, avec la réponse clinique importante à la tumeur non atteint jusqu'à présent chez les patients atteints de mélanome et de carcinome non à petites cellules du poumon métastatique [10-13]. Par conséquent, nous proposons de réaliser la première étude clinique en Colombie sur la vaccination de patients atteints de CMTN à l'aide de peptides synthétiques contenant des mutations de la tumeur elle-même qui seront présentées par des cellules dendritiques autologues afin d'évaluer l'immunogénicité et l'innocuité de ce type de traitement personnalisé. vaccin. Atteindre les objectifs spécifiques énoncés dans ce projet signifiera que nous aurons validé en Colombie la conception expérimentale nécessaire pour identifier des épitopes uniques dans chaque tumeur des participants à l'étude en plus de démontrer l'innocuité et l'immunogénicité de ces vaccins. Une fois cet objectif atteint, nous considérons avoir franchi une étape importante vers la mise en œuvre dans notre pays de l'utilisation de ce type de vaccin pour l'immunothérapie non seulement du CMTN mais d'autres tumeurs hautement mortelles telles que le glioblastome, l'estomac, l'œsophage et le pancréas.

Ce projet est réalisé par l'Université nationale, l'hôpital El Tunal de Bogotá et la Fundación Salud de los Andes, avec la collaboration du professeur Luis Fernando Niño et Andrés Pinzón, experts en bioinformatique de l'Universidad Nacional ; Dr Chris Miller de l'Université de Washington au McDonnell Genomic Institute de l'Université de Washington, École de médecine de Saint Louis ; a les conseils du Dr Pedro Romero de l'Université de Lausanne (Suisse) qui possède une vaste expérience dans les essais cliniques d'immunothérapie de patients atteints de mélanome avec des peptides synthétiques comme vaccin et avec des chercheurs du Groupe de recherche en immunologie et oncologie clinique (GIIOC) du Fondation Salud de los Andes.