Brustkrebs-Neoantigen-Impfung mit autologen dendritischen Zellen

ZUSAMMENFASSUNG.

Die Errungenschaften der personalisierten Medizin in der Krebsforschung in Industrieländern lassen erahnen, dass verschiedene Krebsarten in einem fortgeschrittenen Stadium mittelfristig behandelbare Krankheiten sein werden. Die Entdeckung neuer Therapien ist das Produkt der erreichten Entwicklung der Translationalen Medizin (die Laborergebnisse werden kurzfristig in den Patientennutzen übersetzt), ein neuer Ansatz der angewandten Medizin, der von Forschern an den Universitäten in Allianz mit der Privatwirtschaft durchgeführt wird klinische Studien. Trotz der Fortschritte der personalisierten und translationalen Medizin in der entwickelten Welt in Kolumbien befindet sich diese Disziplin in einer beginnenden Entwicklung.

Aufgrund seiner genetischen Instabilität macht dreifach negativer Brustkrebs (CMTN) (ER-, PR-, Her2 / neu-) neben anderen Tumoren mit einer hohen Anzahl von Mutationen ihn resistent gegen Chemotherapie-/Strahlentherapie-Schemata, was zu einer hohen Morbidität und Mortalität führt. Darüber hinaus trägt die genetische Instabilität nicht nur zur Immuneditierung dieser Tumore bei [5], sondern auch zur Erzeugung einer supprimierenden Tumormikroumgebung [6], die Faktoren sind, die dazu beitragen, dass diese Tumore ihrer Immunüberwachung entkommen [7, 8]. . Jüngste Errungenschaften deuten jedoch darauf hin, dass diese Faktoren mithilfe der personalisierten Medizin kontrollierbar sind. Während die Immunsuppression durch die Verwendung von Anti-Checkpoint-Antikörpern („Anti-Checkpoints“ wie Anti-CTLA4, Anti-PD1 und Anti-PDL-1) [9] moduliert wird, kann eine genetische Instabilität, die Tumor-Neoantigene erzeugt, zum werden Achillesferse dieser Tumoren. Klinische Phase-I-Studien an Patienten mit Melanom und metastasierendem Lungenkrebs, die mit Ipilimumab (Anti-CTLA4 oder Anti-PD1) behandelt wurden – um die Immunsuppression zu verringern – unter Verwendung von Peptiden zusammen mit Impfstoffen, die Tumormutationen entsprechen, die in MHCI- und MHCII-Molekülen vorhanden sind und von denen sie erkannt werden LT-CD8 als fremdes Antigen führte dazu, dass diese Zellen den Tumor effizient zerstörten, wenn sie als Impfstoff verwendet wurden [10-13]. Aus diesem Grund entwickelt sich die Identifizierung von nicht-synonymen Mutationen einer einzelnen Aminosäure und die Impfung mit Peptiden aus 25 Aminosäuren, die diese Mutationen enthalten (synthetische Impfstoffe), als Alternative für die Krebsimmuntherapie [10-13] in dem, was auf Neoantigen basiert, synthetisch ist Krebsimpfstoffe. In einem 16-wöchigen Ansatz ist es heute möglich, von der Analyse des Tumortranskriptoms zur Identifizierung des Universums der Tumormutationen bis zur Impfung des Patienten mit Peptiden, die Tumormutationen enthalten, mit der wichtigen klinischen Reaktion auf den Tumor zu gehen bisher bei Patienten mit Melanom und nicht-kleinzelligem Karzinom der metastasierten Lunge erreicht [10-13]. Daher schlagen wir vor, die erste klinische Studie in Kolumbien zur Impfung von Patienten mit CMTN unter Verwendung synthetischer Peptide durchzuführen, die Mutationen des Tumors selbst enthalten, die von autologen dendritischen Zellen präsentiert werden, um die Immunogenität und Sicherheit dieser Art von personalisierten zu bewerten Impfung. Das Erreichen der in diesem Projekt festgelegten spezifischen Ziele bedeutet, dass wir in Kolumbien das experimentelle Design validiert haben, das erforderlich ist, um einzigartige Epitope in jedem Tumor der Studienteilnehmer zu identifizieren und zusätzlich die Sicherheit und Immunogenität dieser Impfstoffe zu demonstrieren. Sobald dies erreicht ist, gehen wir davon aus, dass wir in unserem Land einen wichtigen Schritt zur Einführung der Verwendung dieser Art von Impfstoff zur Immuntherapie nicht nur von CMTN, sondern auch von anderen hochgradig tödlichen Tumoren wie Glioblastom, Magen, Speiseröhre und Bauchspeicheldrüse gemacht haben.

Dieses Projekt wird von der Nationalen Universität, dem Krankenhaus El Tunal de Bogotá und der Fundación Salud de los Andes durchgeführt und hat die Zusammenarbeit von Professor Luis Fernando Niño und Andrés Pinzón, Experten für Bioinformatik an der Universidad Nacional; Dr. Chris Miller von der Washington University am McDonnell Genomic Institute der Washington University, School of Medicine in Saint Louis; hat den Rat von Dr. Pedro Romero von der Universität Lausanne (Schweiz), der über umfangreiche Erfahrung in klinischen Studien zur Immuntherapie von Melanompatienten mit synthetischen Peptiden als Impfstoff verfügt, und mit Forschern der Forschungsgruppe für Immunologie und klinische Onkologie (GIIOC) der Fundación Salud de los Andes.