Rintasyövän neoantigeenirokote autologisilla dendriittisoluilla

TIIVISTELMÄ.

Kehittyneiden maiden yksilöllisen lääketieteen saavutukset syöväntutkimuksessa antavat näkemyksen siitä, että erilaiset pitkälle edenneet syövät ovat keskipitkällä aikavälillä hoidettavissa olevia sairauksia. Uusien hoitomuotojen löytäminen on tulosta saavutetusta translaatiolääketieteen kehityksestä (laboratoriolöydökset käännetään lyhyellä aikavälillä potilaiden hyödyksi), uusi lähestymistapa soveltavaan lääketieteeseen, jota johtavat yliopistojen tutkijat yhteistyössä yksityisen sektorin kanssa. kliiniset tutkimukset. Huolimatta henkilökohtaisen ja translaation lääketieteen edistymisestä Kolumbian kehittyneessä maailmassa, tämä tieteenala on kehittymässä.

Geneettisen epävakauden vuoksi kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä - (CMTN) (ER-, PR-, Her2 / neu-) muiden kasvaimien, joissa on suuri määrä mutaatioita, tekee siitä resistentin kemoterapia-/sädehoito-ohjelmille, mikä aiheuttaa korkeaa sairastuvuutta ja kuolleisuutta. Lisäksi geneettinen epävakaus ei vaikuta pelkästään näiden kasvainten immuunieditointiin [5], vaan myös tukahduttavan kasvaimen mikroympäristön syntymiseen [6], jotka ovat tekijöitä, jotka edistävät näiden kasvainten pakenemista niiden immuunivalvontaan [7, 8]. . Viimeaikaiset saavutukset viittaavat kuitenkin siihen, että nämä tekijät ovat hallittavissa henkilökohtaisella lääketieteellä. Vaikka immunosuppressiota moduloidaan käyttämällä anti-checkpoint-vasta-aineita ("anti-tarkastuspisteitä", kuten anti-CTLA4, anti-PD1 ja anti-PDL-1) [9], geneettinen epävakaus, joka synnyttää kasvaimen neoantigeenejä, voi tulla Näistä kasvaimista akilleen kantapää. Vaiheen I kliiniset tutkimukset potilailla, joilla on melanooma ja metastasoitunut keuhkosyöpä, joita hoidettiin ipilimumabilla (anti-PD1:n anti-CTLA4) - immunosuppression vähentämiseksi - käyttämällä yhdessä rokotteiden kanssa kasvainmutaatioita vastaavia peptidejä, joita esiintyy MHCI- ja MHCII-molekyyleissä ja jotka on tunnistettu LT-CD8 vieraina antigeeneina sai nämä solut tuhoamaan kasvaimen tehokkaasti, kun niitä käytettiin rokotteena [10-13]. Tästä syystä yhden aminohapon ei-synonyymien mutaatioiden tunnistaminen ja rokottaminen 25 aminohapon peptidillä, jotka sisältävät nämä mutaatiot (synteettiset rokotteet), on nousemassa vaihtoehtona syövän immunoterapiolle [10-13] niin sanotussa neoantigeenipohjaisessa synteettisessä terapiassa. syöpärokotteet. 16 viikkoa kestävässä lähestymistavassa nykyään on mahdollista siirtyä kasvaintranskription analyysistä kasvainmutaatioiden universumin tunnistamiseksi potilaan rokottamiseen kasvainmutaatioita sisältävillä peptideillä, jolloin tärkeä kliininen vaste kasvaimeen ei ole tähän mennessä saavutettu potilailla, joilla on melanooma ja metastaattisen keuhkon ei-pienisolusyöpä [10-13]. Siksi ehdotamme, että Kolumbiassa suoritetaan ensimmäinen kliininen tutkimus CMTN-potilaiden rokottamisesta käyttämällä synteettisiä peptidejä, jotka sisältävät itse kasvaimen mutaatioita, joita autologiset dendriittisolut esittävät, jotta voidaan arvioida tämän tyyppisten henkilökohtaisten lääkkeiden immunogeenisyys ja turvallisuus. rokote. Tässä hankkeessa asetettujen erityistavoitteiden saavuttaminen tarkoittaa, että olemme validoineet Kolumbiassa kokeellisen suunnitelman, joka on tarpeen yksilöllisten epitooppien tunnistamiseksi kustakin tutkimukseen osallistuneiden kasvaimista sen lisäksi, että olemme osoittaneet näiden rokotteiden turvallisuuden ja immunogeenisyyden. Kun tämä on saavutettu, katsomme ottavamme tärkeän askeleen kohti tämän tyyppisen rokotteen käyttöä CMTN:n, mutta myös muiden erittäin kuolemaan johtavien kasvainten, kuten glioblastooman, mahalaukun, ruokatorven ja haiman, immunoterapiassa.

Tämän projektin toteuttavat kansallinen yliopisto, Hospital El Tunal de Bogotá ja Fundación Salud de los Andes. Yhteistyössä ovat professori Luis Fernando Niño ja Andrés Pinzón, Universidad Nacionalin bioinformatiikan asiantuntijat; Dr. Chris Miller Washingtonin yliopistossa McDonnell Genomic Institutessa Washingtonin yliopistossa, lääketieteellisessä tiedekunnassa Saint Louisissa; on neuvonut tohtori Pedro Romero Lausannen yliopistosta (Sveitsi), jolla on laaja kokemus immunoterapian kliinisistä tutkimuksista melanoomapotilailla, joilla on rokotteena synteettisiä peptidejä, sekä tutkijoiden kanssa tutkimusryhmästä Immunology and Clinical Oncology (GIIOC) Fundación Salud de los Andes.