Brystkreft neoantigen vaksinasjon med autologe dendrittiske celler

KORTFATTET SAMMENDRAG.

Prestasjonene til personlig medisin innen kreftforskning i utviklede land ser for seg at ulike typer kreft i et avansert stadium vil være behandlingsbare sykdommer på mellomlang sikt. Oppdagelsen av nye terapier er produktet av den oppnådde utviklingen av Translational Medicine (laboratoriefunnene oversatt på kort sikt til pasientfordelene), en ny tilnærming til anvendt medisin ledet av forskere ved universitetene i allianse med privat sektor som utfører kliniske studier. Til tross for fremskritt innen personlig og translasjonell medisin i den utviklede verden i Colombia, har denne disiplinen en begynnende utvikling.

På grunn av dens genetiske ustabilitet gjør trippel-negativ brystkreft - (CMTN) (ER-, PR-, Her2 / neu-) blant andre svulster med et høyt antall mutasjoner den motstandsdyktig mot kjemoterapi-/strålebehandlingsregimer som genererer høy morbiditet og dødelighet. Videre bidrar genetisk ustabilitet ikke bare til immunredigering av disse svulstene [5], men til generering av et suppressivt tumormikromiljø [6], som er faktorer som bidrar til at disse svulstene unnslipper til deres immunovervåking [7, 8] . Nyere prestasjoner tyder imidlertid på at disse faktorene er kontrollerbare ved hjelp av personlig medisin. Mens immunsuppresjon moduleres med bruk av anti-sjekkpunkt-antistoffer ("anti-sjekkpunkter" som anti-CTLA4, anti-PD1 og anti-PDL-1) [9], kan genetisk ustabilitet som genererer tumor neoantigener, bli Akilleshæl av disse svulstene. Fase I kliniske studier av pasienter med melanom og lungekreft metastatisk behandlet med Ipilimumab (anti-CTLA4 av anti-PD1) - for å redusere immunsuppresjon - ved å bruke sammen med vaksiner peptider tilsvarende tumormutasjoner som presenteres i MHCI- og MHCII-molekyler og gjenkjennes av LT-CD8 som fremmede antigener, førte til at disse cellene ødela svulsten effektivt når de ble brukt som vaksine [10-13]. Av denne grunn dukker identifiseringen av ikke-synonyme mutasjoner av enkelt aminosyre og vaksinasjon med 25 aminosyrepeptider som inkorporerer disse mutasjonene (syntetiske vaksiner), frem som et alternativ for kreftimmunterapi [10-13] i det som kalles neoantigenbasert syntetisk kreftvaksiner. I en tilnærming som tar 16 uker, er det i dag mulig å gå fra analysen av tumortranskriptomet til å identifisere universet av tumormutasjoner opp til vaksinasjonen av pasienten med peptider som inneholder tumormutasjoner, med den viktige kliniske responsen på tumoren ikke oppnådd så langt hos pasienter med melanom og ikke-småcellet karsinom i metastatisk lunge [10-13]. Derfor foreslår vi å utføre den første kliniske studien i Colombia av vaksinasjon av pasienter med CMTN ved bruk av syntetiske peptider som inneholder mutasjoner av selve svulsten som vil bli presentert av autologe dendrittiske celler for å evaluere immunogenisiteten og sikkerheten til denne typen personaliserte vaksine. Å oppnå de spesifikke målene som er satt i dette prosjektet vil bety at vi i Colombia har validert det eksperimentelle designet som er nødvendig for å identifisere unike epitoper i hver svulst til deltakerne i studien i tillegg til å demonstrere sikkerheten og immunogenisiteten til disse vaksinene. Når dette er oppnådd, vurderer vi å ha tatt et viktig skritt mot implementering i vårt land av bruken av denne typen vaksine for immunterapi ikke bare av CMTN, men av andre svært dødelige svulster som glioblastom, mage, spiserør og bukspyttkjertel.

Dette prosjektet er utført av det nasjonale universitetet, Hospital El Tunal de Bogotá, og Fundación Salud de los Andes, har samarbeid med professor Luis Fernando Niño og Andrés Pinzón, eksperter på bioinformatikk ved Universidad Nacional; Dr. Chris Miller ved Washington University ved McDonnell Genomic Institute ved Washington University, School of Medicine i Saint Louis; har råd fra Dr. Pedro Romero fra University of Lausanne (Sveits) som har lang erfaring med immunterapi kliniske studier av melanompasienter med syntetiske peptider som vaksine og med forskere fra Research Group in Immunology and Clinical Oncology (GIIOC) i Fundación Salud de los Andes.