Brystkræft neoantigenvaccination med autologe dendritiske celler

RESUMÉ.

Resultaterne af personlig medicin inden for kræftforskning i udviklede lande forestiller sig, at forskellige typer kræft i et fremskredent stadium på mellemlang sigt vil kunne behandles sygdomme. Opdagelsen af ​​nye terapier er resultatet af den opnåede udvikling af Translationel Medicin (laboratorieresultaterne oversat på kort sigt til patientfordele), en ny tilgang til anvendt medicin ledet af forskere på universiteterne i alliance med den private sektor, der udfører kliniske undersøgelser. På trods af fremskridtene inden for personlig og translationel medicin i den udviklede verden i Colombia, har denne disciplin en begyndende udvikling.

På grund af dens genetiske ustabilitet gør triple-negativ brystkræft - (CMTN) (ER-, PR-, Her2 / neu-) blandt andre tumorer med et højt antal mutationer den resistent over for kemoterapi/strålebehandlingsregimer, der genererer høj morbiditet og dødelighed. Ydermere bidrager genetisk ustabilitet ikke kun til immunredigering af disse tumorer [5], men til dannelsen af ​​et suppressivt tumormikromiljø [6], som er faktorer, der bidrager til, at disse tumorer undslipper til deres immunovervågning [7, 8] . Men de seneste resultater tyder på, at disse faktorer kan kontrolleres ved hjælp af personlig medicin. Mens immunsuppression moduleres med brugen af ​​anti-checkpoint-antistoffer ("anti-checkpoints" såsom anti-CTLA4, anti-PD1 og anti-PDL-1) [9], kan genetisk ustabilitet, der genererer tumor neoantigener, blive Akilleshæl af disse tumorer. Fase I kliniske undersøgelser af patienter med melanom og lungekræft metastatisk behandlet med Ipilimumab (anti-CTLA4 af anti-PD1) - for at mindske immunsuppression - ved sammen med vacciner at bruge peptider svarende til tumormutationer, der præsenteres i MHCI- og MHCII-molekyler og genkendes af LT-CD8 som fremmede antigener fik disse celler til at ødelægge tumoren effektivt, når de blev brugt som vaccine [10-13]. Af denne grund er identifikationen af ​​ikke-synonyme mutationer af enkelt aminosyre og vaccination med 25 aminosyrepeptider, der inkorporerer disse mutationer (syntetiske vacciner), dukker op som et alternativ til cancerimmunterapi [10-13] i det, der kaldes neoantigenbaseret syntetisk kræftvacciner. I en tilgang, der tager 16 uger, er det i dag muligt at gå fra analysen af ​​tumortranskriptomet til at identificere universet af tumormutationer op til vaccinationen af ​​patienten med peptider indeholdende tumormutationer, hvor den vigtige kliniske respons på tumoren ikke opnået hidtil hos patienter med melanom og ikke-småcellet karcinom i den metastatiske lunge [10-13]. Derfor foreslår vi at udføre den første kliniske undersøgelse i Colombia af vaccination af patienter med CMTN ved hjælp af syntetiske peptider, der indeholder mutationer af selve tumoren, som vil blive præsenteret af autologe dendritiske celler for at evaluere immunogeniciteten og sikkerheden af ​​denne type personaliseret vaccine. At nå de specifikke mål, der er angivet i dette projekt, vil betyde, at vi i Colombia har valideret det eksperimentelle design, der er nødvendigt for at identificere unikke epitoper i hver tumor hos deltagerne i undersøgelsen, ud over at demonstrere sikkerheden og immunogeniciteten af ​​disse vacciner. Når dette er opnået, overvejer vi at have taget et vigtigt skridt hen imod implementering i vores land af brugen af ​​denne type vaccine til immunterapi ikke kun af CMTN, men af ​​andre meget dødelige tumorer såsom glioblastom, mave, spiserør og bugspytkirtel.

Dette projekt udføres af National University, Hospital El Tunal de Bogotá, og Fundación Salud de los Andes, har samarbejdet med professor Luis Fernando Niño og Andrés Pinzón, eksperter i bioinformatik i Universidad Nacional; Dr. Chris Miller ved Washington University ved McDonnell Genomic Institute ved Washington University, School of Medicine i Saint Louis; har råd fra Dr. Pedro Romero fra University of Lausanne (Schweiz), som har stor erfaring i immunterapi kliniske forsøg med melanompatienter med syntetiske peptider som vaccine og med forskere fra Research Group in Immunology and Clinical Oncology (GIIOC) i Fundación Salud de los Andes.