Vacinação com neoantígenos para câncer de mama com células dendríticas autólogas

SUMÁRIO EXECUTIVO.

As conquistas da medicina personalizada na pesquisa do câncer nos países desenvolvidos permitem vislumbrar que vários tipos de câncer em estágio avançado serão, a médio prazo, doenças tratáveis. A descoberta de novas terapias é o produto do desenvolvimento alcançado da Medicina Translacional (os achados laboratoriais traduzidos em curto prazo para o benefício do paciente), uma nova abordagem à medicina aplicada liderada por pesquisadores nas universidades em aliança com o setor privado que realizam estudos clínicos. Apesar dos avanços da Medicina Personalizada e Translacional no mundo desenvolvido na Colômbia, esta disciplina tem um desenvolvimento incipiente.

Devido à sua instabilidade genética, o câncer de mama triplo negativo - (CMTN) (ER-, PR-, Her2 / neu-) entre outros tumores com elevado número de mutações o torna resistente aos esquemas de quimioterapia/radioterapia gerando alta morbidade e mortalidade. Além disso, a instabilidade genética contribui não apenas para a imunoedição desses tumores [5], mas para a geração de um microambiente tumoral supressor [6], fatores que contribuem para o escape desses tumores à sua imunovigilância [7, 8] . No entanto, conquistas recentes sugerem que esses fatores são controláveis ​​por meio da medicina personalizada. Enquanto a imunossupressão é modulada com o uso de anticorpos anti-checkpoint ("anti-check points" como anti-CTLA4, anti-PD1 e anti-PDL-1) [9], a instabilidade genética que gera neoantígenos tumorais pode se tornar o O calcanhar de Aquiles desses tumores. Estudos clínicos de fase I de pacientes com melanoma e câncer de pulmão metastático tratados com Ipilimumab (anti-CTLA4 de anti-PD1) - para diminuir a imunossupressão - usando em conjunto com vacinas peptídeos correspondentes a mutações tumorais que estão presentes nas moléculas MHCI e MHCII e são reconhecidos por LT-CD8 como antígenos estranhos, levaram essas células a destruir o tumor de forma eficiente quando usadas como vacina [10-13]. Por esta razão, a identificação de mutações não sinônimas de um único aminoácido e a vacinação com peptídeos de 25 aminoácidos incorporando essas mutações (vacinas sintéticas), está surgindo como uma alternativa para a imunoterapia do câncer [10-13] no que é chamado de neoantígeno sintético baseado vacinas contra o câncer. Numa abordagem que demora 16 semanas, hoje é possível ir desde a análise do transcriptoma tumoral para identificar o universo das mutações tumorais até à vacinação do paciente com péptidos contendo mutações tumorais, sendo importante a resposta clínica ao tumor não alcançado até agora em pacientes com melanoma e carcinoma de células não pequenas do pulmão metastático [10-13]. Portanto, propomos realizar o primeiro estudo clínico na Colômbia de vacinação de pacientes com CMTN usando peptídeos sintéticos que contêm mutações do próprio tumor que serão apresentadas por células dendríticas autólogas para avaliar a imunogenicidade e segurança deste tipo de vacina personalizada vacina. Atingir os objetivos específicos estabelecidos neste projeto significa que validamos na Colômbia o desenho experimental necessário para identificar epítopos únicos em cada tumor dos participantes do estudo, além de demonstrar a segurança e a imunogenicidade dessas vacinas. Feito isso, consideramos ter dado um passo importante para a implantação em nosso país do uso desse tipo de vacina para imunoterapia não só do CMTN, mas de outros tumores altamente fatais como glioblastoma, gástrico, esôfago e pâncreas.

Este projeto é realizado pela Universidade Nacional, o Hospital El Tunal de Bogotá e a Fundação Salud de los Andes, conta com a colaboração do professor Luis Fernando Niño e Andrés Pinzón, especialistas em bioinformática da Universidad Nacional; Dr. Chris Miller da Universidade de Washington no McDonnell Genomic Institute da Universidade de Washington, Escola de Medicina em Saint Louis; conta com a assessoria do Dr. Pedro Romero da Universidade de Lausanne (Suíça) que possui ampla experiência em ensaios clínicos de imunoterapia de pacientes com melanoma com peptídeos sintéticos como vacina e com pesquisadores do Grupo de Pesquisa em Imunologia e Oncologia Clínica (GIIOC) do Fundação Salud de los Andes.