Vacunación contra el neoantígeno del cáncer de mama con células dendríticas autólogas

RESUMEN EJECUTIVO.

Los logros de la medicina personalizada en la investigación del cáncer en los países desarrollados hacen vislumbrar que varios tipos de cáncer en una etapa avanzada, serán a mediano plazo enfermedades tratables. El descubrimiento de nuevas terapias es producto del desarrollo logrado de la Medicina Traslacional (los hallazgos de laboratorio se traducen a corto plazo en beneficios para el paciente), un nuevo enfoque de la medicina aplicada liderado por investigadores de las universidades en alianza con el sector privado que realizan estudios clínicos. A pesar de los avances de la Medicina Personalizada y Traslacional en el mundo desarrollado en Colombia, esta disciplina tiene un desarrollo incipiente.

Debido a su inestabilidad genética, el cáncer de mama triple negativo - (CMTN) (ER-, PR-, Her2/neu-) entre otros tumores con un alto número de mutaciones lo hace resistente a los regímenes de quimioterapia/radioterapia generando una alta morbimortalidad. Además, la inestabilidad genética contribuye no solo a la inmunoedición de estos tumores [5] sino a la generación de un microambiente tumoral supresor [6], que son factores que contribuyen a que estos tumores escapen a su inmunovigilancia [7, 8] . Sin embargo, los logros recientes sugieren que estos factores son controlables mediante la medicina personalizada. Si bien la inmunosupresión se modula con el uso de anticuerpos anti-checkpoint ("anti-check points" como anti-CTLA4, anti-PD1 y anti-PDL-1) [9], la inestabilidad genética que genera neoantígenos tumorales, puede convertirse en el el talón de Aquiles de estos tumores. Estudios clínicos Fase I de pacientes con melanoma y cáncer de pulmón metastásico tratados con Ipilimumab (anti-CTLA4 de anti-PD1) - para disminuir la inmunosupresión - utilizando junto con vacunas péptidos correspondientes a mutaciones tumorales que se presentan en moléculas MHCI y MHCII y son reconocidos por LT-CD8 como antígenos extraños, llevaron a estas células a destruir el tumor de manera eficiente cuando se usaron como vacuna [10-13]. Por esta razón, la identificación de mutaciones no sinónimas de un solo aminoácido y la vacunación con péptidos de 25 aminoácidos que incorporan estas mutaciones (vacunas sintéticas), está emergiendo como una alternativa para la inmunoterapia contra el cáncer [10-13] en lo que se denomina neoantígeno basado en vacunas sintéticas. vacunas contra el cancer En un abordaje que toma 16 semanas, hoy es posible ir desde el análisis del transcriptoma tumoral para identificar el universo de mutaciones tumorales hasta la vacunación del paciente con péptidos que contienen mutaciones tumorales, sin la importante respuesta clínica al tumor. alcanzado hasta ahora en pacientes con melanoma y carcinoma de células no pequeñas de pulmón metastásico [10-13]. Por ello, proponemos realizar el primer estudio clínico en Colombia de vacunación de pacientes con RTMC utilizando péptidos sintéticos que contengan mutaciones del propio tumor que presentarán las células dendríticas autólogas para evaluar la inmunogenicidad y seguridad de este tipo de vacunas personalizadas. vacuna. Alcanzar los objetivos específicos planteados en este proyecto significará que hemos validado en Colombia el diseño experimental necesario para identificar epítopos únicos en cada tumor de los participantes en el estudio además de demostrar la seguridad e inmunogenicidad de estas vacunas. Una vez logrado esto, consideramos haber dado un paso importante hacia la implementación en nuestro país del uso de este tipo de vacunas para la inmunoterapia no solo de NTMC sino de otros tumores altamente fatales como el glioblastoma, gástrico, de esófago y de páncreas.

Este proyecto es realizado por la Universidad Nacional, el Hospital El Tunal de Bogotá y la Fundación Salud de los Andes, cuenta con la colaboración del profesor Luis Fernando Niño y Andrés Pinzón, expertos en bioinformática de la Universidad Nacional; el Dr. Chris Miller de la Universidad de Washington en el Instituto Genómico McDonnell de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en Saint Louis; cuenta con el asesoramiento del Dr. Pedro Romero de la Universidad de Lausanne (Suiza) quien tiene una amplia experiencia en ensayos clínicos de inmunoterapia de pacientes con melanoma con péptidos sintéticos como vacuna y con investigadores del Grupo de Investigación en Inmunología y Oncología Clínica (GIIOC) de la Fundación Salud de los Andes.