Bröstcancer neoantigenvaccination med autologa dendritiska celler

SAMMANFATTNING.

Resultaten av personlig medicin inom cancerforskningen i utvecklade länder gör att man kan tänka sig att olika typer av cancer i ett framskridet stadium kommer att vara behandlingsbara sjukdomar på medellång sikt. Upptäckten av nya terapier är produkten av den uppnådda utvecklingen av translationell medicin (laboratorieresultaten översatta på kort sikt till patientnyttan), ett nytt tillvägagångssätt för tillämpad medicin ledd av forskare vid universiteten i allians med den privata sektorn som utför kliniska studier. Trots framstegen inom personlig och translationell medicin i den utvecklade världen i Colombia har denna disciplin en begynnande utveckling.

På grund av sin genetiska instabilitet gör trippelnegativ bröstcancer - (CMTN) (ER-, PR-, Her2 / neu-) bland andra tumörer med ett stort antal mutationer den resistent mot kemoterapi-/strålbehandlingsregimer som genererar hög sjuklighet och mortalitet. Dessutom bidrar genetisk instabilitet inte bara till immunredigering av dessa tumörer [5] utan till genereringen av en suppressiv tumörmikromiljö [6], vilket är faktorer som bidrar till att dessa tumörer undkommer till deras immunövervakning [7, 8] . Men de senaste framgångarna tyder på att dessa faktorer är kontrollerbara med hjälp av personlig medicin. Även om immunsuppression moduleras med användning av anti-checkpoint-antikroppar ("anti-checkpoints" såsom anti-CTLA4, anti-PD1 och anti-PDL-1) [9], kan genetisk instabilitet som genererar tumörneoantigener bli Akilleshäl av dessa tumörer. Fas I kliniska studier av patienter med melanom och metastaserad lungcancer behandlade med Ipilimumab (anti-CTLA4 av anti-PD1) - för att minska immunsuppression - med användning av tillsammans med vacciner peptider motsvarande tumörmutationer som presenteras i MHCI- och MHCII-molekyler och känns igen av LT-CD8 som främmande antigener ledde till att dessa celler förstörde tumören effektivt när de användes som vaccin [10-13]. Av denna anledning dyker identifieringen av icke-synonyma mutationer av en enda aminosyra och vaccination med 25 aminosyror som innehåller dessa mutationer (syntetiska vacciner) fram som ett alternativ för cancerimmunterapi [10-13] i vad som kallas neoantigenbaserad syntetisk cancervacciner. I ett tillvägagångssätt som tar 16 veckor är det idag möjligt att gå från analysen av tumörtranskriptomet för att identifiera universum av tumörmutationer upp till vaccinationen av patienten med peptider som innehåller tumörmutationer, med det viktiga kliniska svaret på tumören inte uppnåtts hittills hos patienter med melanom och icke-småcelligt karcinom i metastaserande lunga [10-13]. Därför föreslår vi att genomföra den första kliniska studien i Colombia av vaccination av patienter med CMTN med syntetiska peptider som innehåller mutationer av själva tumören som kommer att presenteras av autologa dendritiska celler för att utvärdera immunogeniciteten och säkerheten för denna typ av personliga vaccin. Att uppnå de specifika målen som anges i detta projekt kommer att innebära att vi i Colombia har validerat den experimentella designen som är nödvändig för att identifiera unika epitoper i varje tumör hos deltagarna i studien förutom att demonstrera säkerheten och immunogeniciteten hos dessa vacciner. När detta väl har uppnåtts anser vi att vi har tagit ett viktigt steg mot implementering i vårt land av användningen av denna typ av vaccin för immunterapi inte bara av CMTN utan av andra mycket dödliga tumörer som glioblastom, magsäck, matstrupe och bukspottkörtel.

Detta projekt genomförs av det nationella universitetet, sjukhuset El Tunal de Bogotá och Fundación Salud de los Andes, i samarbete med professor Luis Fernando Niño och Andrés Pinzón, experter på bioinformatik vid Universidad Nacional; Dr Chris Miller vid Washington University vid McDonnell Genomic Institute vid Washington University, School of Medicine i Saint Louis; har råd från Dr Pedro Romero från University of Lausanne (Schweiz) som har lång erfarenhet av immunterapi kliniska prövningar av melanompatienter med syntetiska peptider som vaccin och med forskare från forskningsgruppen för immunologi och klinisk onkologi (GIIOC) i Fundación Salud de los Andes.