Borstkanker Neoantigeenvaccinatie met autologe dendritische cellen

MANAGEMENTSAMENVATTING.

De verworvenheden van gepersonaliseerde geneeskunde in kankeronderzoek in ontwikkelde landen maken het mogelijk dat verschillende soorten kanker in een vergevorderd stadium op middellange termijn behandelbare ziekten zullen zijn. De ontdekking van nieuwe therapieën is het product van de bereikte ontwikkeling van Translationele Geneeskunde (de laboratoriumbevindingen vertaalden zich op korte termijn in de voordelen voor de patiënt), een nieuwe benadering van toegepaste geneeskunde onder leiding van onderzoekers aan de universiteiten in samenwerking met de particuliere sector die klinische studies. Ondanks de vooruitgang van gepersonaliseerde en translationele geneeskunde in de ontwikkelde wereld in Colombia, heeft deze discipline een beginnende ontwikkeling.

Vanwege zijn genetische instabiliteit, maakt triple-negatieve borstkanker (CMTN) (ER-, PR-, Her2 / neu-) naast andere tumoren met een groot aantal mutaties, het resistent tegen chemotherapie / radiotherapie-regimes die een hoge morbiditeit en mortaliteit genereren. Bovendien draagt ​​genetische instabiliteit niet alleen bij aan de immuno-editing van deze tumoren [5] maar ook aan het genereren van een onderdrukkende micro-omgeving van de tumor [6], wat factoren zijn die ertoe bijdragen dat deze tumoren ontsnappen aan hun immunosurveillance [7, 8] . Recente resultaten suggereren echter dat deze factoren beheersbaar zijn met gepersonaliseerde geneeskunde. Hoewel immunosuppressie wordt gemoduleerd met behulp van anti-checkpoint-antilichamen ("anti-checkpoints" zoals anti-CTLA4, anti-PD1 en anti-PDL-1) [9], kan genetische instabiliteit die tumor-neo-antigenen genereert, de Achilleshiel van deze tumoren. Fase I klinische studies van patiënten met melanoom en uitgezaaide longkanker behandeld met Ipilimumab (anti-CTLA4 of anti-PD1) - om immunosuppressie te verminderen - samen met vaccins peptiden te gebruiken die corresponderen met tumormutaties die voorkomen in MHCI- en MHCII-moleculen en worden herkend door LT-CD8 als vreemde antigenen leidde deze cellen ertoe om de tumor efficiënt te vernietigen bij gebruik als vaccin [10-13]. Om deze reden is de identificatie van niet-synonieme mutaties van een enkel aminozuur en vaccinatie met 25 aminozuurpeptiden die deze mutaties bevatten (synthetische vaccins), in opkomst als een alternatief voor kankerimmunotherapie [10-13] in wat neoantigeen gebaseerde synthetische vaccins wordt genoemd. kanker vaccins. In een aanpak die 16 weken duurt, is het vandaag mogelijk om van de analyse van het tumortranscriptoom te gaan om het universum van tumormutaties te identificeren tot de vaccinatie van de patiënt met peptiden die tumormutaties bevatten, met de belangrijke klinische respons op de tumor niet tot nu toe bereikt bij patiënten met melanoom en niet-kleincellig longcarcinoom [10-13]. Daarom stellen we voor om de eerste klinische studie in Colombia uit te voeren naar vaccinatie van patiënten met CMTN met behulp van synthetische peptiden die mutaties van de tumor zelf bevatten die zullen worden gepresenteerd door autologe dendritische cellen om de immunogeniciteit en veiligheid van dit type gepersonaliseerde vaccinatie te evalueren. vaccin. Het bereiken van de specifieke doelstellingen van dit project betekent dat we in Colombia het experimentele ontwerp hebben gevalideerd dat nodig is om unieke epitopen te identificeren in elke tumor van de deelnemers aan de studie, naast het aantonen van de veiligheid en immunogeniciteit van deze vaccins. Zodra dit is bereikt, beschouwen we een belangrijke stap in de richting van implementatie in ons land van het gebruik van dit type vaccin voor immunotherapie, niet alleen van CMTN maar van andere zeer dodelijke tumoren zoals glioblastoom, maag, slokdarm en pancreas.

Dit project wordt uitgevoerd door de Nationale Universiteit, het ziekenhuis El Tunal de Bogotá en de Fundación Salud de los Andes, heeft de medewerking van professor Luis Fernando Niño en Andrés Pinzón, experts in bio-informatica aan de Universidad Nacional; Dr. Chris Miller aan de Washington University aan het McDonnell Genomic Institute aan de Washington University, School of Medicine in Saint Louis; heeft het advies van Dr. Pedro Romero van de Universiteit van Lausanne (Zwitserland), die uitgebreide ervaring heeft in immunotherapie klinische proeven van melanoompatiënten met synthetische peptiden als een vaccin en met onderzoekers van de Onderzoeksgroep in Immunologie en Klinische Oncologie (GIIOC) van de Fundación Salud de los Andes.