Étude du DS-8201a, un conjugué anticorps-médicament pour les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé, avec analyse des biomarqueurs (DAISY)

Critère d'intégration:

1. Le patient doit avoir signé un formulaire de consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique à l'étude. Lorsque le patient est physiquement incapable de donner son consentement écrit, une personne de confiance de son choix, indépendante de l'investigateur ou du promoteur, peut confirmer par écrit le consentement du patient.
2. Sujets féminins ou masculins âgés de ≥ 18 ans.
3. Patiente avec un diagnostic histologiquement confirmé de cancer du sein invasif. Les tumeurs peuvent être soit HER2 immunohistochimie (IHC)3+/hybridation in situ (ISH) positives ou IHC2+/ISH positives ou IHC2+/ISH négatives ou IHC1+ ou IHC0+, du plus récent échantillon de tissu tumoral disponible.
4. Patient avec une progression métastatique radiologique documentée.

5. Patient considéré par l'investigateur comme ne relevant d'aucune autre option thérapeutique validée, après au moins 1 ligne de chimiothérapie en situation métastatique. Le patient doit avoir été préalablement traité par anthracyclines et taxanes (en situation (néo-)adjuvante et/ou métastatique). En outre:

   • La patiente avec une tumeur surexprimant HER2 (IHC3+ et IHC2+/ISH+) doit avoir été traitée et avoir progressé sous trastuzumab et sous TDM-1. Un traitement préalable par pertuzumab n'est pas nécessaire.
   • Le patient avec une tumeur HER2 négative (IHC0, 1+ et 2+/ISH-) et positive pour les récepteurs hormonaux (récepteur des œstrogènes (ER)+ et/ou récepteur de la progestérone (PR)+) doit être résistant à l'hormonothérapie et aux inhibiteurs de CDK4/6 , et doit avoir été traité par capécitabine.
6. Site métastatique non osseux facilement accessible à la biopsie.
7. Présence d'au moins une lésion mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1.
8. Patient avec un indice de performance de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) ≤1.
9. Fonction adéquate de la moelle osseuse : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L, nombre de plaquettes ≥100 × 10⁹/L et hémoglobine ≥9 g/dL (la transfusion n'est pas autorisée dans la semaine précédant l'évaluation initiale).
10. Fonction hépatique adéquate : taux de bilirubine totale ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) en l'absence de métastases hépatiques ou
11. Fonction de coagulation sanguine adéquate : rapport international normalisé (INR)/temps de prothrombine (PT) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN.
12. Fonction rénale adéquate : clairance de la créatinine estimée ≥ 30 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault ou créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN.
13. Fonction cardiaque adéquate : fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % au départ, telle que déterminée par échocardiogramme (ECHO) ou acquisition multiple (MUGA) dans les 28 jours précédant l'inclusion.
14. Les sujets masculins et féminins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace pour les sujets tout au long de l'étude et pendant au moins 4,5 mois après la dernière administration du traitement de l'étude si le risque de conception existe.
15. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours suivant l'inscription ou un test de grossesse urinaire 72 heures avant l'inscription.
16. Le patient est disposé à se conformer à 2 biopsies tumorales séquentielles (au départ et à la première progression) et à une série d'échantillons de sang tout au long de l'étude.
17. Les patients doivent être affiliés à un système de sécurité sociale.

Critère d'exclusion:

1. Patiente atteinte d'un cancer du sein justiciable d'une résection ou d'une radiothérapie à visée curative.
2. Le patient présente une compression de la moelle épinière ou des métastases du système nerveux central cliniquement actives, définies comme non traitées et symptomatiques, ou nécessitant un traitement avec des corticostéroïdes ou des anticonvulsivants pour contrôler les symptômes associés. Les sujets présentant des métastases cérébrales cliniquement inactives peuvent être inclus dans l'étude. Les sujets présentant des métastases cérébrales traitées qui ne sont plus symptomatiques et qui ne nécessitent aucun traitement par corticostéroïdes ou anticonvulsivants peuvent être inclus dans l'étude s'ils se sont remis de l'effet toxique aigu de la radiothérapie.
3. Patient avec une maladie métastatique osseuse uniquement.
4. Patient avec plusieurs tumeurs malignes primitives dans les 3 ans, à l'exception d'un cancer de la peau non mélanique correctement réséqué, d'une maladie in situ traitée curativement, d'autres tumeurs solides traitées curativement ou d'un cancer du sein controlatéral.
5. Toxicités persistantes non résolues de grade ≥2 (sauf alopécie et fonction rénale). Le sujet présentant des toxicités chroniques de grade 2 peut être éligible à la discrétion de l'investigateur après consultation avec le commanditaire (par exemple, neuropathie induite par la chimiothérapie de grade 2).
6. Patient recevant des traitements tels qu'une chimiothérapie (y compris thérapie médicamenteuse par anticorps, thérapie par les rétinoïdes, thérapie hormonale) dans les 3 semaines précédant l'inclusion (dans les 2 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, pour les agents ciblant les petites molécules, dans les 6 semaines pour les nitrosureas ou mitomycine C), immunothérapie dans les 4 semaines précédant l'inclusion, radiothérapie dans les 4 semaines (si radiothérapie stéréotaxique palliative : dans les 2 semaines) ou chirurgie lourde dans les 4 semaines. Participation à d'autres études impliquant des médicaments expérimentaux dans les 4 semaines précédant l'entrée à l'étude et / ou pendant la participation à l'étude.
7. Patient utilisant des médicaments qui pourraient avoir une interaction pharmacocinétique avec des médicaments expérimentaux. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou d'inhibiteurs de l'OATP 1B doit être évitée. Si l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou de l'OATP 1B est inévitable, envisager de retarder le traitement au DS-8201a jusqu'à ce que les inhibiteurs soient éliminés de la circulation (environ 3 demi-vies d'élimination des inhibiteurs) lorsque cela est possible. Si un inhibiteur puissant du CYP3A4 ou un inhibiteur de l'OATP 1B est co-administré et que le traitement par DS-8201a ne peut pas être retardé, les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter tout effet indésirable.
8. Patients avec une utilisation concomitante de corticostéroïdes systémiques chroniques (intraveineux ou oraux) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs, sauf pour la gestion des événements indésirables (les stéroïdes inhalés ou les injections intra-articulaires de stéroïdes sont autorisés dans cette étude.) Les sujets atteints de troubles bronchopulmonaires qui nécessitent l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs (tels que l'albutérol) ne seront pas exclus de cette étude.
9. Patient ayant des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (MPI)/pneumonie qui a nécessité des stéroïdes, a une MPI/pneumonie actuelle ou une MPI/pneumonie suspectée qui ne peut être exclue par imagerie lors du dépistage.
10. Patient présentant une maladie cornéenne cliniquement significative de l'avis de l'investigateur.
11. Hypersensibilité sévère antérieure connue au produit expérimental ou à tout composant de sa formulation, y compris les réactions d'hypersensibilité sévères connues au médicament à l'étude (National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v5.0 Grade ≥3).
12. Le patient a des antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à d'autres anticorps monoclonaux.
13. Patients préalablement traités par un inhibiteur de la topoisomérase 1.
14. Le patient souffre de toxicomanie ou de toute autre condition médicale qui augmenterait le risque pour la sécurité du sujet ou interférerait avec la participation du sujet ou l'évaluation de l'étude clinique de l'avis de l'investigateur.
15. Antécédents connus de test positif pour le VIH ou syndrome d'immunodéficience acquise connu.
16. Infection active connue par le virus de l'hépatite B ou le virus de l'hépatite C au moment du dépistage.
17. Infection active nécessitant un traitement systémique (comme antibiotiques intraveineux, antiviraux, antifongiques,…).
18. Autres troubles médicaux aigus ou chroniques graves ou troubles psychiatriques, y compris idées ou comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs ; ou des anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement de l'étude ou qui peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude.
19. Patient ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique (New York Heart Association Class II à IV), une arythmie cardiaque grave nécessitant un traitement, des antécédents d'infarctus du myocarde ou des niveaux de troponine compatibles avec un infarctus du myocarde 28 jours avant l'inclusion, ou un angor instable dans les 6 mois précédant à l'inclusion, ou dyspnée actuelle au repos due à une malignité avancée.
20. Patient présentant un allongement de l'intervalle QT corrigé (QTc) à > 470 ms (femmes) ou > 450 ms (hommes) sur la base de la moyenne de l'électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations en trois exemplaires.
21. Les femmes enceintes, les femmes susceptibles de devenir enceintes ou qui allaitent ou les femmes qui souhaitent donner ou récupérer pour leur propre usage des ovules à partir du moment du dépistage et tout au long de l'étude et pendant au moins 4,5 mois après la dernière administration du traitement de l'étude.
22. Patient présentant une condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi ; ces conditions doivent être discutées avec le patient avant son inscription à l'essai.
23. Patient refusant de participer aux investigations biologiques.
24. Individu privé de liberté ou placé sous protection judiciaire.