用于晚期乳腺癌患者的抗体药物偶联物 DS-8201a 的生物标志物分析研究 (DAISY)

纳入标准：

1. 在任何研究特定程序之前，患者必须签署书面知情同意书。 当患者身体上无法给出他/她的书面同意时，他/她选择的独立于研究者或申办者的可信赖的人可以以书面形式确认患者的同意。
2. 年龄≥18 岁的女性或男性受试者。
3. 经组织学确诊为浸润性乳腺癌的患者。 肿瘤可以是最新可用肿瘤组织样本的 HER2 免疫组织化学 (IHC)3+/原位杂交 (ISH) 阳性或 IHC2+/ISH 阳性或 IHC2+/ISH 阴性或 IHC1+ 或 IHC0+。
4. 有记录的放射学转移进展的患者。

5. 在转移性环境中接受至少 1 线化疗后，研究者认为患者不适合任何其他经过验证的治疗方案。 患者之前必须接受过蒽环类药物和紫杉烷类药物治疗（在（新）辅助和/或转移环境中）。 此外：

   • 患有 HER2 过表达（IHC3+ 和 IHC2+/ISH+）肿瘤的患者必须接受过治疗并且在使用曲妥珠单抗和 TDM-1 时进展。 不需要事先用帕妥珠单抗治疗。
   • HER2 阴性（IHC0、1+ 和 2+/ISH-）和激素受体阳性（雌激素受体 (ER)+ 和/或孕激素受体 (PR)+）肿瘤的患者必须对内分泌治疗和 CDK4/6 抑制剂具有耐药性, 并且必须接受过卡培他滨治疗。
6. 非骨转移部位易于活检。
7. 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) v1.1，存在至少一个可测量的病变。
8. 世界卫生组织 (WHO) 体能状态≤1 的患者。
9. 足够的骨髓功能：中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1.5 × 10⁹/L，血小板计数 ≥100 × 10⁹/L，血红蛋白 ≥9 g/dL（基线评估前 1 周内不允许输血）。
10. 足够的肝功能：总胆红素水平≤1.5×正常上限（ULN）范围，如果没有肝转移或
11. 足够的凝血功能：国际标准化比值 (INR)/凝血酶原时间 (PT) 和活化的部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤1.5 x ULN。
12. 足够的肾功能：根据 Cockcroft-Gault 公式估计的肌酐清除率≥30 mL/min 或血清肌酐≤1.5 x ULN。
13. 足够的心脏功能：在纳入前 28 天内通过超声心动图 (ECHO) 或多门采集 (MUGA) 扫描确定基线时左心室射血分数 (LVEF) ≥ 50%。
14. 如果存在受孕风险，具有生殖/生育潜力的男性和女性受试者必须同意在整个研究期间以及在最后一次研究治疗给药后至少 4.5 个月内对受试者使用高效避孕措施。
15. 育龄妇女必须在入学后 14 天内进行血清妊娠试验阴性或在入学前 72 小时进行尿妊娠试验。
16. 患者愿意遵守 2 次连续的肿瘤活检（基线和第一次进展），并在整个研究过程中遵守一系列血液样本。
17. 患者必须隶属于社会保障体系。

排除标准：

1. 患有适合切除或放射治疗的乳腺癌患者。
2. 患者有脊髓压迫或临床活动性中枢神经系统转移，定义为未经治疗且有症状，或需要皮质类固醇或抗惊厥药治疗以控制相关症状。 临床上无活动性脑转移的受试者可能被纳入研究。 经治疗的脑转移不再有症状且不需要皮质类固醇或抗惊厥药治疗的受试者如果已从放疗的急性毒性作用中恢复，则可以纳入研究。
3. 仅患有骨转移性疾病的患者。
4. 3年内患有多原发恶性肿瘤的患者，除了充分切除的非黑色素瘤皮肤癌、已治愈的原位疾病、已治愈的其他实体瘤或对侧乳腺癌。
5. ≥2 级的持续未解决的毒性（脱发和肾功能除外）。 具有慢性 2 级毒性的受试者可能符合研究者在与申办者协商后的判断（例如，2 级化疗引起的神经病变）。
6. 入组前3周内接受化疗（包括抗体药物治疗、维甲酸类药物治疗、激素治疗）等治疗的患者（小分子靶向药物为2周内或5个半衰期，以较长者为准，亚硝脲类药物为6周内或丝裂霉素 C)、入组前 4 周内进行免疫治疗、4 周内进行放疗（如果是姑息性立体定向放疗：2 周内）或 4 周内进行大手术。 在进入研究前 4 周内和/或参与研究期间参与涉及研究药物的其他研究。
7. 使用可能与研究药物发生药代动力学相互作用的药物的患者。 应避免同时使用强效 CYP3A4 抑制剂或 OATP 1B 抑制剂。 如果不可避免地同时使用强效 CYP3A4 或 OATP 1B 抑制剂，请考虑延迟 DS-8201a 治疗，直到抑制剂从循环中清除（抑制剂的大约 3 个消除半衰期）。 如果同时使用强效 CYP3A4 抑制剂或 OATP 1B 抑制剂且不能延迟 DS-8201a 治疗，则应密切监测患者的不良反应。
8. 伴随使用慢性全身性（静脉内或口服）皮质类固醇或其他免疫抑制药物的患者，除了处理不良事件（本研究允许吸入类固醇或关节内类固醇注射）。 需要间歇使用支气管扩张剂（如沙丁胺醇）的患有支气管肺疾病的受试者不会被排除在本研究之外。
9. 患者有（非感染性）间质性肺病（ILD）/肺炎病史，需要类固醇治疗，目前患有 ILD/肺炎，或疑似 ILD/肺炎，但筛查时不能通过影像学排除。
10. 研究者认为患有具有临床意义的角膜疾病的患者。
11. 已知先前对研究产品或其配方中的任何成分有严重超敏反应，包括已知对研究药物的严重超敏反应（美国国家癌症研究所 - 不良事件通用术语标准 (NCI-CTCAE) v5.0 ≥3 级）。
12. 患者有对其他单克隆抗体的严重超敏反应史。
13. 以前接受过拓扑异构酶 1 抑制剂治疗的患者。
14. 研究者认为，患者有药物滥用或任何其他会增加受试者安全风险或干扰受试者参与或临床研究评估的医疗状况。
15. 已知的 HIV 检测阳性史或已知的获得性免疫缺陷综合症。
16. 筛选时已知活动性乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染。
17. 需要全身治疗的活动性感染（如静脉注射抗生素、抗病毒药、抗真菌药等）。
18. 其他严重的急性或慢性疾病或精神疾病，包括最近（过去一年内）或主动的自杀意念或行为；或实验室异常可能会增加与研究参与或研究治疗给药相关的风险，或者可能会干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使患者不适合参加本研究。
19. 患者有症状性充血性心力衰竭病史（纽约心脏协会 II 级至 IV 级）、需要治疗的严重心律失常、心肌梗塞病史或肌钙蛋白水平与入选前 28 天心肌梗塞一致，或入选前 6 个月内出现不稳定型心绞痛包括在内，或目前因晚期恶性肿瘤而在静息时出现呼吸困难。
20. 根据筛选三次 12 导联心电图 (ECG) 的平均值，校正 QT 间期 (QTc) 延长至 >470 毫秒（女性）或 >450 毫秒（男性）的患者。
21. 孕妇、可能怀孕或正在哺乳的女性，或者想要捐献或取回卵子供自己使用的女性，从筛选时间到整个研究期间，以及最后一次研究治疗给药后至少 4.5 个月。
22. 具有任何心理、家庭、社会学或地理条件的患者可能会妨碍遵守研究方案和随访时间表；在试验注册之前，应与患者讨论这些情况。
23. 患者不愿参与生物学研究。
24. 被剥夺自由或受到法律保护的个人。